ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ООО
произведено BAXTER ONCOLOGY GmbH
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде лиофилизированного порошка белого или почти белого цвета.
| 1 фл. | |
| трабектедин (тристетрагидроизохинолиновый алкалоид из морских организмов) | 1 мг |
Вспомогательные вещества: сахароза (сукроза), калия фосфат однозамещенный, фосфорная кислота 0.1н, калия гидроксид 0.1М (для поддержания уровня рН).
Флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.
Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочника Ecteinascidia turbinate. Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на транскрипцию. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.
Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла. Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro и in vivo в ряде культур клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичника и меланому.
Уровень системного воздействия трабектедина после введения путем 24-часовой внутривенной инфузий с постоянной скоростью пропорционален введенной дозе вплоть до дозы 1.8 мг/м2 включительно. Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения с T1/2 в терминальной фазе выведения 180 ч. При введении 1 раз в 3 недели накопления препарата в плазме крови не выявлено.
Распределение
Трабектедин имеет большой Vd (> 5000 л), что согласуется с широким распределением по периферическим тканям. Трабектедин в значительной степени связывается с белками плазмы крови; при концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2.23% и 2.72%.
Метаболизм
Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, осуществляемое в основном изоферментом ЗА4 системы цитохрома Р450, однако нельзя исключить и вклада других ферментов этой системы в метаболизм трабектедина.
Выведение
После введения радиоактивно меченного трабектедина среднее количество радиоактивности в кале и моче составило соответственно 58% (17%) и 5.8% (1.73%) от введенной дозы. В неизмененном виде с мочой и калом выводится < 1% введенной дозы препарата. Клиренс трабектедина в цельной крови равен примерно 35 л/час, что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28-51%.
Особые категории больных
Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от возраста (19-83 года) и пола больных. Влияние расы и этнического происхождения на этот показатель не изучалось.
Нарушение функций почек
Функция почек, определяемая по клиренсу креатинина, в диапазоне, имевшемся у участников клинических исследований (КК > 34.4 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для больных с КК менее 34.4 мл/мин данных нет. Низкое обнаружение радиоактивности в моче после однократного введения 14С-трабектедина (<9% у всех больных) позволяет предположить, что нарушение функций почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов.
Нарушение функций печени
У больных с нарушением функций печени клиренс трабектедина может снижаться с соответствующим повышением концентрации препарата в плазме крови.
Йонделис® вводится в виде 24-часовой в/в инфузии. Препарат рекомендуется вводить через центральный венозный катетер.
Всем больным следует проводить премедикацию ГКС, например, дексаметазоном 20 мг в/в за 30 мин до каждой инфузии Йонделиса®, с целью профилактики рвоты, а также с возможным гепатопротекторным действием. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства.
Рекомендуемая начальная доза составляет 1.5 мг/м2 площади поверхности тела с интервалом в 3 недели.
Йонделис® можно вводить только при следующих лабораторных показателях:
— абсолютном содержании нейтрофилов (АСН) > 1500/мкл;
— количестве тромбоцитов > 100 000/ мкл;
— уровне гемоглобина > 9 г/дл;
— уровне билирубина, не превышающем ВГН;
— уровне ЩФ, не превышающей более чем в 2.5 раза ВГН (при повышении уровня ЩФ, возможно связанного с поражением костной системы, необходимо определить уровень печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или гамма-глутамилтранспептидазы);
— уровнях АЛТ и ACT, не превышающих более чем в 2.5 раза ВГН;
— содержании альбумина > 25 г/л;
— КК > 30 мл/мин;
— уровне КФК, не превышающей более чем в 2.5 раза ВГН.
Повторные инфузии Йонделиса® также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4 степени. Если токсичность сохраняется более 3 недель, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.
Коррекция дозы в ходе лечения
В течение первых двух 3-недельных циклов уровни ЩФ, билирубина, КФК, АЛТ и ACT следует контролировать еженедельно, а в последующих циклах - по крайней мере 1 раз между инфузиями.
Дозу препарата при следующей инфузии снижают до 1.2 мг/м2 при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений:
— нейтропения < 500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией;
— тромбоцитопения < 25 000/мкл;
— повышение уровня билирубина выше ВГН и/или ЩФ более чем в 2.5 выше ВГН;
— овышение уровня ACTили АЛТ более чем в 2.5 выше ВГН, не нормализовавшееся к 21 дню цикла;
— любое побочное явление 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость).
После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м2. Если дозу нужно снизить еще, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.
Дети
Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена. Поэтому Йонделис не следует применять у детей, пока не будут получены дополнительные данные.
Пожилые больные
Специальных исследований с участием пожилых больных не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и объем распределения трабектедина. Поэтому коррекция дозы, исходя только из возраста, обычно не рекомендуется.
Больные с нарушением функций печени
У больных с нарушением функций печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у больных с нарушением функций печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе препарата для этой категории в настоящее время нет. При лечении таких больных следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. Йонделис® нельзя применять при повышенном уровне билирубина.
Больные с нарушением функций почек
Исследований с участием больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) не проводилось, поэтому Йонделис® нельзя применять у этой категории больных. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек скорее всего не влияет на фармакокинетику трабектедина.
Рекомендации по приготовлению раствора
Для проведения инфузий Йонделис® растворяют и разбавляют с использованием соответствующих методов асептики. Во флакон с 1 мг трабектедина добавляют 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхивают до полного растворения, получая раствор с концентрацией 0.05 мг/мл. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватым, без видимых частиц. Перед инфузией полученный раствор разбавляют.
Для разбавления раствора используют 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Йонделис® нельзя смешивать или разбавлять другими препаратами. Для инфузий через центральный венозный катетер нужное количество раствора, содержащего необходимую дозу препарата, отбирают из флакона шприцем и вносят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. При отсутствии возможности инфузий в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену нужное количество раствора вводят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 1000 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Перед введением парентеральные растворы визуально проверяют на предмет отсутствия частиц. После разбавления раствор для инфузий используют немедленно.
Йонделис® не проявляет несовместимости с поливинилхлоридом и полиэтиленом инфузионных мешков и трубок, а также с титаном внутрисосудистых катетеров.
Данные об эффектах передозировки трабектедина очень ограничены. Основной ожидаемой токсичностью является желудочно-кишечная токсичность, угнетение костного мозга и гепатотоксичность.
В настоящее время специфического антидота для трабектедина нет. В случае передозировки следует контролировать состояние больного и, при необходимости, проводить симптоматическую поддерживающую терапию.
Исследований лекарственного взаимодействия in vivo не проводилось. Поскольку трабектедин метаболизируется в основном CYP3A4, то одновременное применение ингибиторов этого фермента, например, кетоконазола, флуконазола, ритонавира или кларитромицина, может ослаблять метаболизм и повышать концентрацию трабектедина в крови. При необходимости применения таких комбинаций следует тщательно контролировать развитие токсичности. Аналогично, применение активаторов этого фермента, например, рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя продырявленного, может снижать уровень системного воздействия трабектедина.
Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом P-gp (р-гликопротеина). Одновременное применение ингибиторов P-gp, например, циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Значение этого взаимодействия, например, для развития токсичности в отношении ЦНС, не установлено. В таких ситуациях следует проявлять осторожность.
Трабектедин не активирует и не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 in vitro.
Самыми распространенными побочными явлениями любой степени тяжести были тошнота, слабость, рвота, анорексия, нейтропения, повышение уровня АСТ/АЛТ. Летальный исход в результате побочных явлений был у 1.9% пациентов. Смерть обычно наступала в результате комбинации неблагоприятных явлений, включая панцитопению и фебрильную нейтропению; некоторые случаи включали сепсис, поражение печени, почечную недостаточность и рабдомиолиз.
Ниже перечислены побочные явления, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением Йонделиса® и которые наблюдались более чем в >1% случаев. В скобках указана частота возникновения побочных явлений (%), включая все степени токсичности.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения. Нейтропения наблюдалась у 79% больных. Частота нейтропении 3 и 4 степени составила соответственно 27% и 24%. Нейтропения была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией. Тромбоцитопения отмечалась в 49% случаев, в том числе 3 и 4 степени соответственно у 18% и 3% больных. Связанное с тромбоцитопенией кровотечение имели <1% больных. Анемия выявлена у 97% больных, при этом у 52% из них анемия присутствовала до начала лечения. Анемия 3 и 4 степени зарегистрирована у 13% и 4% больных.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, стоматит, боль в животе. Тошноту и рвоту имели соответственно 63% и 39% больных, в т.ч.е 3-4 степени -6% и 7%. Частота диареи и запора 3-4 степени была менее 1%. Стоматит 3-4 степени зарегистрирован менее чем у 1% больных.
Со стороны гепато-билиарной системы: повышение уровня АЛТ (95%), ACT (94%), гамма-глутамилтрансферазы (84%), ЩФ (60%), гипербилирубинемия (24%), желтуха, гепатомегалия, боли в области печени. Преходящее повышение уровня ACT и АЛТ 3 степени имели соответственно 38% и 44% больных, а 4 степени - соответственно 3% и 7%. Медиана срока достижения максимального уровня ACTи АЛТ составила 5 дней. В большинстве случаев эта токсичность снижалась до 1 степени или исчезала к 14-15 дню, и только в <2% циклов для ее нормализации требовалось более 25 дней. С увеличением количества инфузии наблюдалась тенденция к уменьшению уровня ACT и АЛТ. Повышение уровня билирубина в крови 1-2 степени отмечено у 23% больных, а 3 степени - у 1%. Максимальная концентрация билирубина достигалась примерно через 7 дней после начала повышения уровня билирубина, и через неделю после этого уровень билирубина нормализировался. Частота желтухи, гепатомегалии и боли в области печени не превышала 1%. Смертность больных из-за поражения печени не превышала 1%.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль (11%), извращение вкуса (4%), периферическая сенсорная невропатия/парестезии (2%), головокружение (2%), бессонница (2%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД (2%), приливы крови (2%).
Со стороны органов дыхания: одышка (5%), кашель (1%). Одышку 3-4 степени, расцененную как связанную с применением трабектедина, имели 2% больных.
Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция (3%)
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия (5%), артралгия (2%), боль в пояснице (1%); повышение уровня КФК в крови (26%), в том числе 3-4 степени - у 4%. Повышение уровня КФК в сочетании с рабдомиолизом имели менее 1% больных.
Метаболические нарушения: повышение уровня альбумина в крови (55%), обезвоживание (2%), гипокалиемия (1%).
Прочие: слабость (55%), повышенная утомляемость (11%), повышение температуры тела (6%), периферические отеки (2%), снижение массы тела (6%), присоединение вторичных инфекций (3%), реакции в месте введения препарата (2%), повышение уровня креатинина в крови (31%). Слабость и астению 3-4 степени испытывали соответственно 9% и менее 1% больных.
Йонделис® предназначен для лечения распространенной саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению. Эффективность показана в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой.
— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
— активная серьезная или неконтролируемая инфекция;
— беременность;
— период кормления грудью.
С осторожностью: при нарушениях функции печени и/или почек, при повышении уровня КФК, при угнетении функции костного мозга.
Применение трабектедина во время беременности может вызывать серьезные врожденные дефекты.
Мужчины, способные к зачатию, и женщины, способные к деторождению, должны пользоваться эффективными средствами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) или 5 (мужчины) месяцев после окончания лечения. При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.
Йонделис® следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Поскольку при печеночной недостаточности уровень системного воздействия трабектедина, вероятно, усиливается, и риск гепатотоксичности может повышаться, то за больными с клинически значимым поражением печени, например, активным хроническим гепатитом, требуется тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозы. При повышенном уровне билирубина очередную инфузию трабектедина проводить нельзя.
Больным с повышенным уровнем ACT, АЛТ или ЩФ между циклами введения Йонделиса® может потребоваться снижение дозы.
Перед началом и в ходе лечения следует контролировать клиренс креатинина. Трабектедин нельзя применять у больных с КК < 30 мл/мин.
До начала лечения, еженедельно в течение первых 2 циклов и затем 1 раз в течение каждого цикла следует проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и фракции лейкоцитов. При развитии лихорадки больной должен немедленно обратиться к врачу, и следует незамедлительно начать активную поддерживающую терапию.
Всем больным следует проводить премедикацию кортикостероидами, например, дексаметазоном. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства.
Трабектедин нельзя применять у больных с уровнем КФК, превышающем верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза. Иногда развивается рабдомиолиз, обычно при наличии миелотоксичности, тяжелого нарушения функции печени и/или почечной недостаточности. Поэтому при появлении любой из этих форм токсичности следует контролировать состояние больного. В случае рабдомиолиза следует незамедлительно начать поддерживающую терапию, например, нагрузку жидкостью, защелачивание мочи и диализ в зависимости от показаний. До полного восстановления больного применение Йонделиса® прекращают.
Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, способными вызвать рабдомиолиз, например, статинами, поскольку при этом может повышаться риск развития рабдомиолиза.
Настоятельно рекомендуется проводить . инфузию через центральный венозный катетер. При введении трабектедина в периферические вены могут развиться потенциально тяжелые реакции в месте инъекции.
Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие, так как при этом повышает риск гепатотоксичности. В период лечения трабектедином следует избегать приема алкоголя.
Мужчины, способные к зачатию, и женщины, способные к деторождению, должны пользоваться эффективными средствами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) или 5 (мужчины) месяцев после окончания лечения. При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.
Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать больного о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития необратимой импотенции при применении Йонделиса®.
Йонделис® - это цитотоксический противоопухолевый препарат и, как и в случае других токсических веществ, при обращении с ним нужно проявлять осторожность. Персонал при приготовлении раствора препарата должен пользоваться защитными средствами, включая маску, перчатки и очки. Беременные женщины не должны работать с данным препаратом.
При случайном попадании препарата на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть место контакта большим количеством воды.
Неиспользованный препарат и отходы следует уничтожать в соответствии с местными требованиями к уничтожению цитотоксических лекарственных средств.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные действия препарата, такие как слабость/астения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении этих явлений следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами
Препарат отпускается по рецепту.
Хранить при температуре от 2 до 8°С. Хранить в недоступном для детей месте.
После растворения химическая и физическая стабильность препарата сохраняется 30 ч при температуре, не превышающей 25°С.
С микробиологической точки зрения раствор следует разбавить и использовать немедленно. В противном случае, срок и условия хранения раствора остаются на усмотрение пользователя, но в норме не должны превышать 24 ч при хранении при 2°С - 8°С (если только растворение не осуществлялось в контролируемых и проверенных асептических условиях).
Срок годности - 3 года. Не применять после истечения срока годности.