Таблетки, покрытые оболочкой пленочной белого или почти белого цвета, продолговатые, на одной стороне гравировка "BNVA", на другой - "150".
| 1 таб. | |
| натрия ибандроната моногидрат | 168.75 мг, |
| что соответствует содержанию ибандроновой кислоты | 150 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон (К25), целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, стеариновая кислота, кремния диоксид коллоидный безводный.
Состав оболочки: Opadry 00A28646 (гипромеллоза, титана диоксид (E171), тальк), макрогол 6000.
1 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
3 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный.
| 1 мл | 1 шприц-тюбик | |
| ибандроната натрия моногидрат | 1.125 мг | 3.375 мг, |
| что соответствует содержанию ибандроновой кислоты | 1 мг | 3 мг |
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия ацетата тригидрат, уксусная кислота ледяная, вода д/и.
3 мл - шприц-тюбики (1) в комплекте с иглой стерильной - пачки картонные.
Ингибитор костной резорбции и активности остеокластов, высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат.
Ибандроновая кислота in vivo предотвращает костную деструкцию, вызванную блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей.
Не нарушает минерализацию костей при назначении в дозах, более чем в 5000 раз превышающих дозы для лечения остеопороза.
Не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. Селективное действие ибандроновой кислоты на костную ткань обусловлено ее высоким сродством к гидроксиапатиту, составляющему минеральный матрикс кости.
Ибандроновая кислота дозозависимо тормозит костную резорбцию и не оказывает прямого влияния на формирование костной ткани. У женщин в менопаузе снижает увеличенную скорость обновления костной ткани до уровня репродуктивного возраста, что приводит к общему прогрессирующему увеличению костной массы, снижению показателей расщепления костного коллагена (концентрации деоксипиридинолина и перекрестно сшитых С- и N-телопептидов коллагена I типа) в моче и сыворотке крови, частоты переломов и увеличению минеральной плотности кости (МПК).
Высокая активность и терапевтический диапазон предоставляют возможность гибкого режима дозирования и интермиттирующего назначения препарата с длительным периодом без лечения в сравнительно низких дозах.
Минеральная плотность кости (МПК)
Прием препарата Бонвива в дозе 150 мг 1 раз в месяц в течение года увеличивает среднюю МПК поясничных позвонков, бедра, шейки бедра и вертела на 4.9%, 3.1%, 2.2% и 4.6%. Независимо от продолжительности менопаузы и от степени исходной потери массы костей, применение препарата Бонвива приводит к достоверно более выраженному изменению МПК, чем плацебо. Эффект от лечения в течение года, определяемый как увеличение МПК, наблюдается у 83.9% пациентов.
В/в введение препарата Бонвива 3 мг 1 раз в 3 месяца в течение года увеличивает среднюю МПК бедра, шейки бедра, вертела на 2.4%, 2.3%, 3.8%, соответственно. Независимо от продолжительности менопаузы и от исходной потери массы костей, применение препарата Бонвива приводит к достоверно более выраженному изменению МПК, чем плацебо. Эффект от лечения в течение года, определяемый как увеличение МПК, наблюдается у 92.1% пациентов.
Биохимические маркеры костной резорбции
Снижение сывороточной концентрации С-концевого пептида проколлагена I типа (СТХ) на 28% отмечено уже через 24 ч после первого приема Бонвивы в дозе 150 мг, максимальное снижение составляет 68% через 6 дней. После третьего и четвертого приема препарата Бонвива в дозе 150 мг максимальное снижение сывороточного СТХ на 74% отмечено через 6 сут. Через 28 дней после приема четвертой дозы отмечено снижение супрессии биохимических маркеров костной резорбции до 56%.
Клинически значимое снижение сывороточного СТХ по сравнению с исходным значением получено через 3, 6 и 12 месяцев терапии. Через год терапии препаратом Бонвива при приеме внутрь в дозе 150 мг снижение составляет 76%, при в/в инфузии в дозе 3 мг - 58.6%. Снижение СТХ более 50% по сравнению с исходным значением отмечено у 83.5% пациенток, получавших препарат Бонвива в дозе 150 мг 1 раз в 28 дней.
Клинически значимое снижение сывороточного С-концевого пептида проколлагена I типа (СТХ) получено через 3, 6 и 12 месяцев терапии. Через год терапии препаратом Бонвива 3 мг в/в снижение СТХ составляет 58.6% по сравнению с исходным значением.
Не выявлено прямой зависимости эффективности ибандроновой кислоты от концентрации вещества в плазме крови.
Концентрация в плазме крови дозозависимо увеличивается при увеличении дозы от 500 мкг до 6 мг.
Всасывание
После приема внутрь ибандроновая кислота быстро всасывается из верхних отделов ЖКТ. Концентрация в плазме крови дозозависимо увеличивается при увеличении дозы до 50 мг и значительно больше - при дальнейшем повышении дозы. Тmax составляет 0.5-2 ч (медиана - 1 ч) после приема натощак, абсолютная биодоступность 0.6%. Одновременный прием пищи или напитков (кроме чистой воды) снижает биодоступность ибандроновой кислоты на 90%. При приеме ибандроновой кислоты за 60 мин до еды значимого снижения биодоступности не наблюдается. Прием пищи или жидкости менее чем через 60 мин после ибандроновой кислоты снижает ее биодоступность и вызываемое увеличение МПК.
Распределение
После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается в костной ткани или выводится с мочой. 40-50% от количества препарата, циркулирующего в крови, хорошо проникает в костную ткань и накапливается в ней. Кажущийся конечный Vd составляет 90 л. Связывание с белками плазмы - 85-87%.
Метаболизм
Данных о том, что ибандроновая кислота метаболизируется нет.
Ибандронат не ингибирует ферменты 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 системы цитохрома Р450.
Выведение
40-50% всосавшейся в кровоток перорально принятой дозы связывается в костях, а остальная часть выводится в неизмененном виде с мочой. Невсосавшийся препарат выводится в неизмененном виде с калом.
После в/в введения 40-50% дозы связывается в костях, остальная часть выводится в неизмененном виде с мочой.
Терминальный Т1/2 10-72 ч. Концентрация препарата в крови снижается быстро и составляет 10% от максимальной через 8 ч после перорального приема и через 3 ч после в/в введения.
Общий клиренс ибандроновой кислоты 84-160 мл/мин. Почечный клиренс (60 мл/мин у здоровых женщин в менопаузе) составляет 50-60% общего клиренса и зависит от КК. Разница между общим и почечным клиренсом отражает захват вещества в костной ткани.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика ибандроновой кислоты не зависит от пола.
Не выявлено клинически значимых межрасовых различий распределения ибандроновой кислоты у лиц южно-европейской и азиатской расы. Относительно негроидной расы данных недостаточно.
У пациентов с нарушением функции почек почечный клиренс ибандроновой кислоты линейно зависит от КК. При нарушениях функции почек легкой или средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин), получавших препарат внутрь в дозе 10 мг в течение 21 дня, концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови в 2-3 раза выше, чем у людей с нормальной функцией почек (общий клиренс 129 мл/мин). При тяжелом нарушении функции почек общий клиренс ибандроновой кислоты снижается до 44 мл/мин. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин), получавших препарат в дозе 0.5 мг в/в, общий, почечный и непочечный клиренсы ибандроновой кислоты снижались на 67%, 77% и 50%, соответственно. Однако увеличение системной концентрации не ухудшает переносимость препарата.
Данные о фармакокинетике ибандроновой кислоты у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Печень не играет существенной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками и путем захвата в костной ткани. Поэтому для больных с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Т.к. в терапевтических концентрациях ибандроновая кислота умеренно связывается с белками плазмы крови (85%), вероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени не приводит к клинически значимому повышению концентрации свободного вещества в крови.
Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Следует учитывать возможное снижение функции почек у пациентов пожилого возраста.
Препарат назначают внутрь по 150 мг (1 таб.) 1 раз/мес (желательно в один и тот же день каждого месяца), за 60 мин до первого в данный день приема пищи, жидкости (кроме воды) или других лекарственных средств и пищевых добавок. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом (180-240 мл) чистой воды, в положении сидя или стоя. Не следует ложиться в течение 60 мин после приема препарата. Таблетки нельзя жевать или рассасывать из-за возможного изъязвления верхних отделов ЖКТ. Нельзя использовать минеральную воду с высоким содержанием кальция.
В случае пропуска планового приема следует принять 1 таб. препарата Бонвива, если до запланированного приема остается более 7 дней, и далее принимать препарат Бонвива 1 раз/мес в соответствии с установленным графиком. Если до следующего запланированного приема менее 7 дней, необходимо ждать до следующего по плану приема, и далее продолжить прием в соответствии с установленным графиком. Нельзя принимать более 1 таб. препарата Бонвива в неделю.
Раствор предназначен только для в/в введения. Следует избегать в/а введения раствора препарата или его попадания в окружающие ткани.
Препарат должен вводить только специалист. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.
Следует использовать иглы в комплекте со шприц-тюбиками. Шприц-тюбик предназначен только для однократного введения.
Препарат вводят в дозе 3 мг в/в болюсно (в течение 15-30 сек) 1 раз в 3 мес. Дополнительно следует рекомендовать препараты кальция и витамин D.
В случае пропуска плановой инъекции, необходимо провести инъекцию сразу, как только появится возможность. Далее введение препарата продолжить через каждые 3 мес после последнего введения.
Нельзя назначать препарат чаще 1 раза в 3 месяца.
Во время лечения следует контролировать функцию почек, содержание сывороточного кальция, фосфора и магния.
При нарушении функции печени коррекция дозы не требуется.
При слабом и умеренно выраженном нарушении функции почек (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. При КК < 30 мл/мин решение о назначении Бонвивы следует принимать на основании индивидуальной оценки соотношения риска и пользы терапии для конкретного пациента.
Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Симптомы: возможны при приеме внутрь - диспепсия, изжога, эзофагит, гастрит, язва, гипокальциемия; при в/в введении - гипокальциемия, гипофосфатемия, гипомагнемия.
Лечение: специальная информация отсутствует. Для связывания ибандроновой кислоты применяют молоко или антациды. Из-за риска раздражения пищевода не следует вызывать рвоту, необходимо оставаться в выпрямленном положении стоя.
Клинически значимое снижение кальция, фосфатов и магния в сыворотке крови можно корректировать в/в введением глюконата кальция, калия или натрия фосфата и сульфата магния, соответственно.
Диализ неэффективен, если назначается спустя 2 ч после введения препарата.
Продукты, содержащие кальций и другие поливалентные катионы (например, алюминий, магний, железо), в т.ч. молоко и твердая пища, могут нарушать всасывание препарата, их следует употреблять не ранее чем через 60 мин после приема внутрь препарата Бонвива.
Пищевые добавки с кальцием, антациды и лекарства, содержащие поливалентные катионы (например, алюминий, магний, железо) могут нарушать всасывание ибандроновой кислоты, поэтому их следует принимать не раньше чем через 60 мин после приема внутрь препарата Бонвива.
Бисфосфонаты и НПВС могут вызывать раздражение слизистой оболочки ЖКТ. Следует проявлять особую осторожность при применении НПВС одновременно с препаратом Бонвива. При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты или НПВС и препарата Бонвива в течение 1 года частота побочных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ была одинаковой.
Ранитидин при в/в введении увеличивает биодоступность ибандроновой кислоты на 20%. Коррекции дозы ибандроновой кислоты при одновременном применении с блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов или другими препаратами, повышающими рН в желудке, не требуется.
Ибандроновая кислота не влияет на активность основных изоферментов системы цитохрома Р450. В терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови, и поэтому маловероятно, что она будет вытеснять из участков связывания с белками другие лекарственные средства. Ибандроновая кислота выводится только почками и не подвергается какой-либо биотрансформации. По-видимому, путь выведения ибандроновой кислоты не включает какие-либо транспортные системы, участвующие в выведении других препаратов.
Бонвива раствор для в/в введения несовместим с кальцийсодержащими растворами и другими растворами для в/в введения.
Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, боли в животе, дисфагия, метеоризм), диарея, запор, эзофагит, язва или стриктура пищевода, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, гастроэнтерит, дуоденит.
Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, депрессия.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, мышечная скованность, мышечный спазм; очень редко - остеонекроз челюсти.
Со стороны мочевыделительной системы: при в/в введении - цистит, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны дыхательной системы: при в/в введении - инфекции верхних дыхательный путей, бронхит.
Дерматологические реакции: сыпь.
Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница.
Прочие: гриппоподобный синдром; при в/в введении - реакции в месте введения, флебит, тромбофлебит, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, увеит, склерит.
Бонвива, как и другие бисфосфонаты, при в/в введении может вызывать кратковременное понижение уровня кальция в сыворотке крови.
— постменопаузный остеопороз с целью предупреждения переломов.
— гипокальциемия;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует применять препарат при тяжелых нарушениях функции почек (креатинин сыворотки крови > 2.3 мг/дл или КК<30 мл/мин).
Категория С. Клинический опыт применения препарата Бонвива при беременности отсутствует.
Неизвестно, выделяется ли ибандроновая кислота с грудным молоком у человека.
В экспериментальных исследованиях при пероральном введении ибандроновой кислоты крысам и кроликам не обнаружено признаков прямого эмбриотоксического или тератогенного действия; при дозе препарата, превышающей дозу для человека, по крайней мере, в 35 раз, не обнаружено неблагоприятного влияния на развитие потомства у крыс F1. Неблагоприятные эффекты ибандроновой кислоты в исследованиях репродуктивной токсичности у крыс были такими же, как у всех бисфосфонатов - уменьшение количества эмбрионов, нарушение процесса родов, увеличение частоты висцеральных аномалий (синдром сужения лоханочно-мочеточникового сегмента).
Выводится с грудным молоком у лактирующих крыс. Через 24 ч концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови и молоке одинакова и соответствует 5% от максимальной.
Остеопороз может быть подтвержден при выявлении низкой МПК (Т индекс < -2.0 SD [Standard deviation - стандартное отклонение]) и перелома (в т.ч. в анамнезе) или низкой минеральной плотности костной ткани (Т индекс <-2.5 SD) при отсутствии подтвержденного перелома.
До начала применения препарата Бонвива следует скорригировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D.
Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и витамина D, то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.
Побочное действие препарата обычно слабо или умеренно выражено. Преходящий гриппоподобный синдром отмечается после приема первой дозы и разрешается самостоятельно без коррекции терапии. Не отмечено увеличения частоты нежелательных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ у пациентов с заболеваниями ЖКТ (включая пептическую язву без кровотечения и госпитализации, диспепсию или гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь).
Применение пероральных бисфосфонатов часто сопровождается нарушением глотания, эзофагитом и образованием язв пищевода и желудка, поэтому необходимо уделять особое внимание выполнению рекомендаций по приему препарата (положение сидя или стоя в течение 60 мин после приема).
При появлении симптомов возможного поражения пищевода (появление или усиление нарушения глотания, боль при глотании, боль за грудиной, изжога) пациент должен прекратить прием препарата Бонвива и обратиться к врачу.
Перед каждой инъекцией следует определять содержание сывороточного креатинина.
Следует тщательно контролировать состояние пациентов с сопутствующими заболеваниями, при которых возможно ухудшение функции почек, и пациентов, получающие препараты с нефротоксическим действием.
При назначении других бисфосфонатов редко отмечался остеонекроз челюсти. Большинство случаев зарегистрировано у онкологических пациентов во время стоматологических процедур, несколько случаев - у пациентов с постменопаузным остеопорозом или другими заболеваниями. Факторы риска развития остеонекроза челюсти включают установленный диагноз рака, сопутствующую терапию (химиотерапия, лучевая терапия, ГКС) и другие нарушения (анемия, коагулопатия, инфекция, заболевание десен в анамнезе). Большинство случаев отмечено при в/в назначении бисфосфонатов, но отдельные случаи наблюдались у пациентов, получавших препараты внутрь.
Хирургическое стоматологическое вмешательство на фоне терапии бисфосфонатами может усилить проявления остеонекроза челюсти. Неизвестно, снижает ли риск возникновения остеонекроза отмена бисфосфонатов. Решение о проведении лечения следует принимать для каждого пациента индивидуально после оценки соотношения риск/польза.
Опыт постмаркетингового применения препарата Бонвива ограничен.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не установлены.
Препарат отпускается по рецепту.
Таблетки следует хранить в недоступном для детей, защищенном от влаги месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 5 лет.
Раствор для в/в введения следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.