PFIZER ITALIA S.r.L.
Капсулы твердые желатиновые, красно-коричневого цвета; на крышечке напечатано "Pfizer", на корпусе - "STN 12.5 mg"; содержимое капсул - гранулы от желтого до оранжевого цвета.
| 1 капс. | |
| сунитиниба малат | 16.7 мг, |
| что соответствует содержанию сунитиниба | 12.5 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, кроскармеллоза натрия, повидон, магния стеарат.
Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид, железа оксид красный.
В состав чернил входит: шеллак, повидон, титана диоксид.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, с крышечкой коричневато-оранжевого и корпусом красно-коричневого цвета; на крышечке напечатано "Pfizer", на корпусе - "STN 25 mg"; содержимое капсул - гранулы от желтого до оранжевого цвета.
| 1 капс. | |
| сунитиниба малат | 33.4 мг, |
| что соответствует содержанию сунитиниба | 25 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, кроскармеллоза натрия, повидон, магния стеарат.
Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид, железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный.
В состав чернил входит: шеллак, повидон, титана диоксид.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, светлого коричневато-оранжевого цвета; на крышечке напечатано "Pfizer", на корпусе - "STN 50 mg"; содержимое капсул - гранулы от желтого до оранжевого цвета.
| 1 капс. | |
| сунитиниба малат | 66.8 мг, |
| что соответствует содержанию сунитиниба | 50 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, кроскармеллоза натрия, повидон, магния стеарат.
Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид, железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный.
В состав чернил входит: шеллак, повидон, титана диоксид.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназ. Способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов.
Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ), является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms -подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулируюшего фактора (CSF-IR) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.
Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFβ, VEGRF2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессируюших целевые РТК in vivo и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro и PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo.
Всасывание
При приеме внутрь сунитиниб хорошо всасывается из ЖКТ. Время достижения Cmax составляет 6-12 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.
Распределение и метаболизм
Связывание сунитиниба и его метаболита с белками плазмы составляет 95% и 90% соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах 100-4000 нг/мл.
Vd составляет 2230 л, демонстрируя распределение в тканях.
Метаболизм сунитиниба осуществляется в основном изоферментом CYP3A4 в результате чего образуется основной активный метаболит. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины AUC.
Css сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме составляет 62.9-101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений фармакокинетики сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено.
Выведение
Сунитиниб выводится в основном с калом - 61%. Почками в виде неизмененного вещества и его метаболитов выводится примерно 16% дозы. Общий клиренс при приеме внутрь достигал 34-62 л/ч.
T1/2 сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40-60 ч и 80-110 ч соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Возраст, вес, раса, пол, клиренс креатинина или оценка по шкале ECOG не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата и его активного метаболита.
Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи.
Рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Таким образом, полный цикл терапии составляет 6 недель.
Если прием препарата был пропущен, не следует восполнять пропущенную дозу. Обычную дозу препарата следует принять на следующий день.
В зависимости от индивидуальной переносимости доза Сутента может быть уменьшена или увеличена на 12.5 мг. Суточная доза должна быть не более 87.5 мг, но не менее 25 мг.
Пациентам с нарушением функции печени при повышении уровней АСТ и/или АЛТ, превышающих ВГН менее чем в 2.5 раза, или в случае повышения этих показателей вследствие основного заболевания менее чем в 5 раз, коррекция дозы не требуется.
Пациентам с нарушением функции почек при повышении уровня сывороточного креатинина, менее чем в 2 раза превышающего ВГН, коррекция дозы не требуется.
Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Лечение: симптоматическое; при необходимости вызвать рвоту, провести промывание желудка. Специфического антидота не существует.
Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови
При одновременном применении разовой дозы сунитиниба малата с ингибитором CYP3A4 - кетоконазолом возможно увеличение Cmax и AUC комплекса сунитиниба и его основного активного метаболита у здоровых добровольцев на 49% и 51% соответственно.
При одновременном применении Сутента с другими ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) возможно повышение концентрации сунитиниба.
Следует избегать одновременного применения Сутента с ингибиторами CYP3A4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу Сутента следует уменьшить.
Препараты, понижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови
При одновременном применении разовой дозы сунитиниба с индуктором CYP3A4, рифампином понижает Cmax и AUC y здоровых добровольцев на 23% и 46% соответственно.
При одновременном применении Сутента с другими индукторами CYP3A4 (в т.ч. дексаметазоном, фенитоином, карбмазепином, рифампином, фенобарбиталом или зверобоем) возможно уменьшение концентрации сунитиниба.
Следует избегать одновременного применения Сутента с индукторами СYР3А4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу сунитиниба следует увеличить.
Наиболее важными серьезными побочными реакциями, связанными с лечением Сутентом, являлись: легочная эмболия (1%), тромбоцитопения (1%), опухолевое кровотечение (0.9%), фебрильная нейтропения (0.4%) и артериальная гипертензия (0.4%).
У пациентов с метастатической почечноклеточной карциномой в 2% случаев наблюдались венозные тромбоэмболии: легочная эмболия (4 степени) - у 2 пациентов и тромбоз глубоких вен (3 степени) - у 2 пациентов.
У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, получавших сунитиниб, венозные тромбоэмболии наблюдали у 7 пациентов (3%). У 5 из 7 отмечался тромбоз глубоких вен 3 степени, а у 2 пациентов - 1 или 2 степени.
Наиболее частыми побочными реакциями всех степеней, связанными с лечением Сутентом (>20%), являлись усталость, желудочно-кишечные нарушения (в т.ч. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия, рвота, нарушение вкуса, анорексия), изменение окраски кожи.
У пациентов с солидными опухолями усталость, артериальная гипертензия и нейтропения вплоть до 3 степени тяжести, повышение уровня липазы вплоть до 4 степени были наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с терапией препаратом.
Побочные явления, связанные с лечением сунитинибом, отмеченные в клинических исследованиях, по крайней мере, у >5% пациентов с солидными опухолями, приведены ниже и систематизированы по системам органов, частоте и степени тяжести. Внутри каждой группы побочные реакции расположены в порядке уменьшения частоты и степени тяжести: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), иногда (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - понижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), венозные тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); иногда - сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка; редко - удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий типа "пируэт".
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозиты, диспепсия, боли в области живота; часто - анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость и боль вo рту, гастроэзофагеальный рефлюкс; иногда - панкреатит; редко - желудочно-кишечные перфорации.
Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; часто - одышка, гортанно-глоточные боли.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - хроматурия (изменение окраски мочи).
Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия.
Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто - лейкопения.
Дерматологические реакции: очень часто - изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри; часто - изменение цвета волос, сухость кожи, эритема, алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.
Прочие: очень часто - астения, повышенная утомляемость; часто - повышение уровня липазы в сыворотке крови, слезотечение, уменьшение массы тела, грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, гипотиреоз, повышение в сыворотке крови уровня КФК и уровня амилазы; иногда - кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У пациентов с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.
— гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости;
— распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения;
— распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами.
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— детский возраст (эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлена);
— повышенная чувствительность к сунитинибу или другим компонентам препарата.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной или печеночной недостаточности.
Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном применении с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови.
Противопоказано применение Сутента при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Во время терапии Сутентом и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Лечение Сутентом следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
В начале каждого цикла терапии Сутентом следует провести полный анализ гематологических показателей. Поскольку при терапии Сутентом могут наблюдаться кровотечения из опухоли, периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер.
Связь между ингибированием рецептора тирозинкиназы и сердечной функцией не изучена. Неизвестно, подвергаются ли пациенты, у которых были зарегистрированы случаи сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 12 месяцев до назначения лечения сунитинибом (в т.ч. инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное или периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения, транзиторные ишемические нарушение, легочная эмболия), большему риску развития дисфункции левого желудочка, связанной с применением Сутента. При назначении Сутента этой категории пациентов следует тщательно оценить соотношение риск/польза.
Во время терапии Сутентом пациентов следует периодически обследовать на предмет обнаружения клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. ФВЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения.
При проявлении клинических признаков застойной сердечной недостаточности лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков застойной сердечной недостаточности, но с показателями ФВЛЖ <50% или уменьшении этого показателя >20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием препарата.
При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QTcF (корректировка Фридериция). Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические препараты или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией, нарушениями электролитного баланса.
Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу Сутента при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме.
До начала терапии и в процессе лечения Сутентом рекомендуется ЭКГ-контроль.
Пациентов следует обследовать на предмет возникновения артериальной гипертензии, используя стандартные методы контроля АД. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии Сутентом до купирования артериальной гипертензии.
У пациентов с симптомами гипотиреоза необходимо проводить лабораторное обследование щитовидной железы. Лечение таких пациентов проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой.
Пациента следует предупредить, что во время лечения Сутентом может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого). Также может происходить обесцвечивание волос или кожи.
Поскольку при применении Сутента могут возникать тошнота и рвота, следует предусмотреть профилактическое назначение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные средства.
Во время лечения Сутентом периодически необходимо проверять уровень липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита необходим регулярный медицинский контроль.
Пациентов с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии (в т.ч. артериальная гипертензия, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту) следует контролировать стандартными методами, включая контроль АД. В случае появления этих симптомов на фоне терапии рекомендуется временно прекратить применение Сутента. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению врача.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность применения Сутента у детей не установлена.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациента следует предупредить о возможности появления во время лечения Сутентом головокружения, которое может повлиять на способности к управлению автомобилем и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года.