ACTELION PHARMACEUTICALS Ltd.
Таблетки, покрытые оболочкой оранжево-белого цвета, круглые, двояковыпуклые, цилиндрической формы, с гравировкой "62.5" на одной стороне.
| 1 таб. | |
| бозентан (в форме моногидрата) | 62.5 мг |
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, повидон К90, глицерил трибегенат, магния стеарат, гипромеллоза, триацетин, тальк, титана диоксид CI 77891 (Е171), железа оксид желтый CI 77492 (Е172), железа оксид красный CI 77491 (Е172), этилцеллюлозная водная дисперсия (твердая часть).
14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
Таблетки, покрытые оболочкой оранжево-белого цвета, овальные, двояковыпуклые, цилиндрической формы, с гравировкой "125" на одной стороне.
| 1 таб. | |
| бозентан (в форме моногидрата) | 125 мг |
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, повидон К90, глицерил трибегенат, магния стеарат, гипромеллоза, триацетин, тальк, титана диоксид CI 77891 (Е171), железа оксид желтый CI 77492 (Е172), железа оксид красный CI 77491 (Е172), этилцеллюлозная водная дисперсия (твердая часть).
14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Вазодилататор.
Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных в настоящее время вазоконстрикторов. Обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда и также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются эндотелином при связывании с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов.
Концентрации эндотелина-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить патогенную роль ЕТ-1 при развитии этих заболеваний.
Бозентан конкурентно блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами, снижает сопротивление системных и легочных сосудов, что приводит к повышению объема сердечного выброса без увеличения ЧСС.
Всасывание
У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. После приема внутрь системная экспозиция пропорциональна дозах до 500 мг. При приеме внутрь в более высокой дозе увеличение Cmax и AUC бозентана по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью. Абсолютная биодоступность бозентана после приема внутрь составляет примерно 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч.
Распределение и метаболизм
Связывание бозентана с белками плазмы составляет 98%. Не проникает в эритроциты.
Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 с образованием 3 метаболитов, только один из которых обладает фармакологической активностью. У больных с симптомами холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.
Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, а также возможно CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет эффективность транспортера BSEP (насос выведения солей желчных кислот), выводящего желчные кислоты на культурах гепатоцитов.
Выведение
Выводится с желчью через кишечник, менее 3% дозы обнаруживается в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых и детей старше 2 лет не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента. Нет данных по фармакокинетике у детей до 2 лет.
У детей старше 2 лет с легочной артериальной гипертензией исследования проводились при приеме препарата в дозах, величина которых зависела от массы тела. Экспозиция бозентана снижалась со временем по характерной для бозентана кривой, поскольку вещество известно своими свойствами вызывать аутоиндукцию ферментных систем печени. Средние показатели AUC у детей были ниже, чем у взрослых с легочной артериальной гипертензией. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составляла соответственно 43%, 67% и 75% от уровня системной экспозиции у взрослых. Причины такого различия не выяснены и, возможно, связаны с более активным метаболизмом препарата в печени и его выведением через кишечник с желчью. Фармакокинетические параметры показывают снижение системной экспозиции по сравнению со взрослыми пациентами с легочной артериальной гипертензией, что может служить причиной снижения эффективности. Безопасность применения препарата в высоких дозах (более 125 мг 2 раза/сут) у детей не установлена.
Связь этого явления с негативным влиянием на печень не установлена. Половая принадлежность и одновременное в/в введение эпопростенола не оказывают существенного влияния на фармакокинетику бозентана.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) существенных изменений фармакокинетики препарата не отмечено. Фармакокинетика бозентана у больных с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью) не изучена (Траклир противопоказан к применению у таких пациентов).
У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК 15-30 мл/мин) концентрация бозентана в плазме крови снижается примерно на 10%. Концентрация в плазме крови метаболитов бозентана возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Бозентан не применялся у больных, которым проводится гемодиализ. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из системного кровотока во время гемодиализа не ожидается.
Таблетки следует принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приема пищи.
Легочная артериальная гипертензия
На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения легочной артериальной гипертензии.
Для взрослых начальная доза составляет 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, затем дозу увеличивают до поддерживающей - 125 мг 2 раза/сут.
В случае клинического ухудшения (например, при снижении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями, определенными до начала терапии) несмотря на применение Траклира в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе не менее 4 недель), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. У части больных при неэффективности препарата Траклир через 8 недель лечения может наблюдаться положительный эффект после следующих 4-8 недель терапии препаратом Траклир. Если принимается решение об отмене Траклира, это надо делать постепенно одновременно с применением альтернативной терапии.
В случае наступления клинического ухудшения через несколько месяцев после начала терапии, целесообразность дальнейшего применения препарата Траклир следует пересмотреть. У части больных при недостаточной эффективности препарата Траклир при приеме в дозе 125 мг 2 раза/сут возможно повышение эффективности препарата, включая и толерантность к физической нагрузке, которая может повышаться при увеличении дозы до 250 мг 2 раза/сут.
Следует тщательно взвесить соотношение риска/пользы для больного с учетом того, что негативное влияние препарата Траклир на печень зависит от его дозы.
Прекращение терапии. Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после резкого прекращения терапии препаратом Траклир. Сведений о серьезном обострении течения легочной артериальной гипертензии в результате резкой отмены препарата нет. Тем не менее, в целях предотвращения клинического ухудшения состояния больного из-за возможного развития синдрома отмены, рекомендуется постепенно снижать дозу (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней), одновременно начиная альтернативную терапию. Рекомендуется контроль клинического состояния больного 1 раз в неделю.
Детям старше 3 лет препарат назначают с учетом массы тела.
| Масса тела (приблизительный возраст) | Начальная доза (4 недели) | Поддерживающая доза |
| от10 до 20 кг (от 3 до 8 лет) | 31.25 мг (1/2 таб. по 62.5 мг) 1 раз/сут | 31.25 мг (1/2 таб. по 62.5 мг) 2 раза/сут |
| от 20 до 40 кг (от 8 до 12 лет) | 31.25 мг (1/2 таб. по 62.5 мг) 2 раза/сут | 62.5 мг 2 раза/сут |
| более 40 кг (старше 12 лет) | 62.5 мг 2 раза/сут | 125 мг 2 раза/сут |
Безопасность применения препарата Траклир в более высоких дозах у детей старше 3 лет не установлена.
Профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне системной склеродермии у взрослых
На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.
У взрослых пациентов начальная доза препарата Траклир составляет 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, затем дозу увеличивают до поддерживающей - 125 мг 2 раза/сут. Клиническое состояние больного необходимо контролировать 1 раз в месяц для оценки соотношения польза/риск для дальнейшей терапии препаратом Траклир, учитывая возможность негативного влияния препарата на функцию печени. Длительность применения - 6 месяцев.
Эффективность и безопасность применения препарата Траклир у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены.
Применение у пациентов особых групп
Для пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы препарата. Траклир противопоказан больным с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).
Для пациентов с нарушениями функции почек и пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы препарата.
Для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется коррекция дозы препарата.
Бозентан применялся в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/сут в течение 2 месяцев у больных с другими заболеваниями, помимо легочной артериальной гипертензии. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль легкой или умеренной степени интенсивности.
Передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозного лечения. Зарегистрирован случай передозировки бозентана у мальчика-подростка после приема 10 000 мг, в результате которого отмечалась тошнота, рвота, выраженное снижение АД, головокружение, повышенное потоотделение, нарушение четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 ч, при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД. Бозентан не удаляется при гемодиализе.
Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, и предположительно - изофермента CYP2C19. Поэтому при одновременном применении препарата Траклир и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых лекарственных средств после начала приема препарата Траклир, изменения его дозы или отмены.
Снижение активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови. Так, одновременное применение препарата Траклир в дозе 62.5 мг 2 раза/сут в течение 6 дней и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Влияние ингибиторов изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучалось, следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, снижающих активность изофермента CYP2C9. Одновременный прием препарата Траклир и флуконазола, который является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови.
Одновременное применение ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир, а также ингибитора изофермента CYP2C9 (например, вориконазола) с препаратом Траклир не рекомендуется, поскольку повышение концентрации препарата в плазме крови может увеличить частоту и выраженность побочных эффектов препаратов.
Гормональные контрацептивы: при одновременном применении препарата Траклир в дозе 125 мг 2 раза/сут и перорального контрацептива (однократный прием комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола) отмечалось снижение AUC для его компонентов (на 14% и 31% соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56% и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения препарата (внутрь, парентерально, трансдермально или в виде имплантов) во время приема препарата Траклир.
Циклоспорин: одновременное применение препарата Траклир и циклоспорина противопоказано в связи с тем, что при таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз, а Css бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана при монотерапии.
Такролимус, сиролимус: изучение совместного применения с Траклиром не проводилось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться (по аналогии с циклоспорином). Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может уменьшаться при совместном применении с препаратом Траклир. Траклир не рекомендуется применять совместно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации проводится контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови 1 раз в месяц.
Глибенкламид: при одновременном применении препарата Траклир в дозе 125 мг 2 раза/сут в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз, поэтому Траклир не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.
Варфарин: при одновременном применении препарата Траклир в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 6 дней (что превышает рекомендованную дозу для поддерживающей терапии более чем в 3 раза) снижается концентрация варфарина в плазме крови. Не требуется коррекции дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии препаратом Траклир. Однако рекомендуется контроль MHO, особенно в начале применения препарата Траклир и на этапе увеличения дозы.
Симвастатин: при одновременном применении 125 мг препарата Траклир 2 раза/сут в течение 5 дней снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активного метаболита в плазме крови. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и Траклира рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.
Дигоксин: одновременное применение препарата Траклир в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней сопровождается снижением концентрации дигоксина в плазме крови. Клиническая значимость такого взаимодействия незначительна.
Эпопростенол: ограниченные результаты исследования, в ходе которого 10 детей получали Траклир в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов концентрации бозентана в плазме крови были примерно одинаковыми у больных, получавших и не получавших инфузий эпопростенола.
Рифампицин: возможно значимое снижение эффективности лечения препаратом Траклир при совместном применении с рифампицином, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. При одновременном применении Траклира в дозе 125 мг два раза/сут в течение 7 дней и рифампицина у 9 здоровых добровольцев концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов - на 90%. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты, в состав которых входит зверобой продырявленнный) недостаточно, тем не менее, можно предположить, что при совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения препаратом Траклир.
Силденафил: при одновременном применении препарата Траклир в дозе 125 мг 2 раза/сут (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сут в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана - на 50%. При совместном применении рекомендуется соблюдать осторожность.
Лопинавир/ритонавир: при одновременном применении препарата Траклир в дозе 125 мг 2 раза/сут и комбинации лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при приеме только одного бозентана; равновесная концентрация бозентана в плазме крови была в 5 раз выше. Системная экспозиция лопинавира и ритонавира снижалась на 14% и 17% соответственно.
У пациентов, одновременно получающих Траклир и антиретровирусные препараты, содержащие ритонавир, следует контролировать общее состояние пациента, АД, активность печеночных трансаминаз в плазме крови, а также эффективность антиретровирусной терапии с помощью современных чувствительных и надежных методов оценки содержания ВИЧ в крови.
Данные о побочных реакциях основаны на опыте применения препарата Траклир в постмаркетинговом периоде.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10); часто (>1/100, < 1/10); иногда (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея; иногда - повышение активности ACT, AЛT, гепатит, желтуха; редко - печеночная недостаточность; очень редко - цирроз печени. В постмаркетинговом периоде зарегистрированы единичные случаи цирроза печени, а также печеночной недостаточности у пациентов, длительно получавших Траклир на фоне различных сопутствующих заболеваний и одновременного применения других лекарственных препаратов, что требует контроля лабораторных показателей функции печени 1 раз в месяц.
Со стороны дыхательной системы: редко - отек легких (у больных с сопутствующим веноокклюзионным заболеванием легких).
Со стороны системы кроветворения: часто - анемия (в т.ч. тяжелая); иногда - тромбоцитопения; редко - нейтропения, лейкопения.
Дерматологические реакции: часто - реакции повышенной чувствительности, включая дерматит, кожный зуд и сыпь.
Аллергические реакции: иногда - анафилактические реакции, включая ангионевротический отек.
В ходе клинических исследований наиболее часто были зарегистрированы следующие побочные реакции: головная боль (у 15.8% больных, получавших Траклир по сравнению с 12.8% больных, получавших плацебо), "приливы" крови к лицу (15.8% группы Траклира против 12.8% группы плацебо), нарушение функции печени (6.6% против 1.7%), отеки нижних конечностей (4.7% и 1.4% соответственно) и анемия (3.4% и 1% соответственно). Все перечисленные реакции носили дозозависимый характер и отмечались чаще, чем в группе плацебо (разница ≥2%).
В целом профиль побочных реакций при клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде был сходным.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), наблюдается в первые 26 недель терапии, развивается постепенно, протекает бессимптомно и во всех случаях без последствий возвращается к исходным показателям в течение от нескольких дней до 9 недель, самостоятельно или после снижения дозы/отмены препарата Траклир. По результатам 8 клинических исследований клинически значимое снижение гемоглобина (на 15% и более - до 110 г/л и менее) наблюдалось у 5.6% больных, получавших бозентан, по сравнению с 2.6% в группе плацебо. Снижение гемоглобина у больных, получавших бозентан, составило в среднем 9 г/л, по сравнению с исходными показателями; в группе плацебо - 1 г/л.
Легочная артериальная гипертензия II-IV функционального класса (по классификации ВОЗ) у взрослых и детей старше 3 лет, в т.ч.:
— первичная (идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия;
— вторичная легочная артериальная гипертензия на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;
— легочная артериальная гипертензия вследствие врожденных пороков сердца с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.
Профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне системной склеродермии у взрослых.
— нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
— повышение активности печеночных трансаминаз (ACT и/или АЛТ) более чем в 3 раза от ВГН;
— выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.);
— одновременный прием циклоспорина А;
— применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— детский возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), с легочной артериальной гипертензией I функционального класса (по классификации ВОЗ).
Бозентан обладает тератогенным и фетотоксическим действием при применении у животных и противопоказан при беременности.
Перед началом лечения препаратом Траклир следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности.
Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции во время терапии препаратом Траклир и в течение не менее чем 3 мес после завершения терапии.
Траклир способен снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины репродуктивного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции как единственный, необходимо применять дополнительный или альтернативный метод контрацепции (внутриматочные устройства, барьерные методы). Женщины должны обратиться к гинекологу для индивидуального подбора надежного метода контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное влияние беременности на течение легочной артериальной гипертензии, во время терапии препаратом Траклиром рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.
Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Не установлено соотношение польза/риск у больных с легочной артериальной гипертензией I функционального класса. Следует рассмотреть целесообразность назначения других средств, рекомендованных при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол) в случае ухудшения клинического состояния пациента. Траклир можно назначать только в тех случаях, если системное систолическое АД выше 85 мм рт.ст.
Функция печени
Повышение активности ACT, АЛТ в связи с приемом препарата Траклир носит дозозависимый характер. Изменения активности ферментов печени обычно происходит в течение первых 26 недель терапии. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном приеме с препаратом Траклир лекарственных средств, подавляющих BSEP , таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.
Необходим контроль активности печеночных трансаминаз перед началом терапии препаратом Траклир, а затем следует контролировать эти показатели 1 раз в месяц. Кроме того, необходим контроль активности печеночных трансаминаз через 2 недели после любого повышения дозы препарата Траклир.
Рекомендации по проведению терапии и контроля в случае повышения активности АЛТ/АСТ и после отмены препарата
При активности АСТ/АЛТ в 3-5 раз выше ВГН: провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу препарата Траклир или отменить препарат; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность ферментов вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема препарата Траклир в режиме, указанном ниже.
При активности АСТ/АЛТ в 5-8 раз выше ВГН: провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить препарат Траклир; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность ферментов вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема Траклира в режиме, указанном ниже.
При активности АСТ/АЛТ в 8 и более раз выше ВГН: терапию следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир исключается.
При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае появления тошноты, рвоты, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию препаратом Траклир следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир не рекомендуется.
Возобновление терапии препаратом Траклир. Возобновить терапию препаратом Траклир можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития нежелательных явлений, и если активность печеночных трансаминаз не превышает значений, зафиксированных до начала лечения препаратом Траклир. Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области заболеваний печени и желчевыводящих путей. Терапию следует начинать в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования препарата. Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Траклир, затем еще через 2 недели, и затем, согласно приведенным выше рекомендациям.
Гемоглобин
Терапия с применением препарата Траклир ассоциируется с дозозависимым снижением гемоглобина. Связанное с применением препарата Траклир снижение гемоглобина не является прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль показателя перед началом терапии препаратом Траклир, затем 1 раз в месяц в течение первых 4 месяцев терапии, в последующем - каждые 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. В редких случаях проводят гемотрансфузию.
Возможное влияние на сперматогенез у взрослых
В связи с имеющимися данными о возможном снижении общего количества спермы у мужчин при длительном (более 3 месяцев) применении препарата, следует учитывать это обстоятельство при участии пациентов в программе экстракорпорального оплодотворения.
Веноокклюзионная болезнь легких
При применении сосудорасширяющих средств (в основном простациклина) у больных с веноокклюзионной болезнью легких имеются сообщения о случаях развития угрожающего жизни отека легких. Таким образом, если на фоне приема препарата Траклир у больных с легочной артериальной гипертензией появляются признаки отека легких, следует учитывать возможность наличия сопутствующего веноокклюзионного заболевания.
Пациенты с легочной артериальной гипертензией, сопровождающейся артериальной гипотензией
Рекомендуется контроль диуреза у больных с артериальной гипотензией, а при выявлении периферических отеков следует рассмотреть возможность назначения диуретиков перед началом проведения терапии препаратом Траклир.
Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией
Данные о применении препарата Траклир у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены. Результаты изучения совместного применения препарата Траклир и комбинации лопинавир/ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается. Необходим контроль переносимости терапии препаратом Траклир у пациентов, получающих антиретровирусные препараты, содержащие ритонавир, а также эффективности антиретровирусной терапии. Возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и изменения лабораторных показателей крови при совместном применении препарата Траклир и антиретровирусных препаратов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не изучалось влияние Траклира на способность управлять автомобилем или работать с механизмами, требующими повышенного внимания. Траклир может вызывать сонливость, что может повлиять на способность управлять автомобилем или механизмами.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 5 лет.