ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ООО
произведено PHARMACHEMIE B.V.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.
| 1 фл. | |
| децитабин | 50 мг |
Вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия гидроксид.
Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл (1) - пачки картонные.
Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Децитабин - аналог природного нуклеозида 2'-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Было показано, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.
Зафиксированные комплексы фермент ДНК - метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.
Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.
Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.
Всасывание
У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м2 в течение 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средняя Cmax в плазме крови составляет 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC - 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 или 30 мг/м2/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.
Распределение
Vd децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.
Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).
Метаболизм
Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.
Выведение
Менее 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м2 в течение 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Среднее T1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.
Первый цикл лечения
Рекомендуемая доза составляет 15 мг/м2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч в течение 3 дней. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.
Последующие циклы лечения
Циклы повторяют каждые 6 недель. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект.
Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.
Если для восстановления гематологических показателей (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 нед., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:
— для восстановления требуется более 6, но менее 8 нед.: введение Дакогена откладывают на срок до 2 нед., после этого лечение возобновляют в дозе 11 мг/м2 каждые 8 ч (33 мг/м2/сут, курсовая доза - 99 мг/м2);
— для восстановления требуется более 8, но менее 10 нед.: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 нед., после этого лечение возобновляют в дозе 11 мг/м2 каждые 8 ч (33 мг/м2/сут, курсовая доза - 99 мг/м2). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.
При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) содержание сывороточного креатинина >177 мкмоль/л; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) острая инфекция, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.
Пациентам пожилого возраста препарат назначают в той же дозе, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.
Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом
Дакоген - цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.
В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, чем через 15 мин после этого.
Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.
Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.
Симптомы: введение препарата в высоких дозах (например, 300 мг/м2/ сут в течение 3 дней, циклами по 6 недель) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. У пациентов, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
Лечение: специфического антидота не существует. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.
Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.
Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, т.к. Кm (константа Михаэлиса) для децитабина относительно велика (250 мкМ). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.
Можно ожидать, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Известно, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ мкл) и тромбоэмболическими осложнениями, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/мкл) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.
На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 фазы, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 фазы. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.
Таблица. Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥ 10% больных, получавших Дакоген во 2 и 3 фазах клинических исследований
| Побочные эффекты | 3 фаза клинических исследований | 2 фаза, исследование А | 2 фаза, исследование В | |
| Группа, получавшая Дакоген (n =83): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа стандартной терапии (n =81): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =66): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =98): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | |
| Со стороны системы кроветворения | ||||
| Нейтропения | 75 (90) | 58 (72) | 5 (8) | 10 (10) |
| Тромбоцитопения | 74 (89) | 64 (79) | 0 (0) | 11 (11) |
| Анемия | 68 (82) | 60 (74) | 2 (3) | 5 (5) |
| Фебрильная нейтропения | 24 (29) | 5 (6) | 8 (12) | 18 (18) |
| Лейкопения | 23 (28) | 11 (14) | 0 | 3 (3) |
| Лимфаденопатия | 10 (12) | 6 (7) | 0 | 1 (1) |
| Лейкоз | 9 (11) | 11 (14) | 0 | 0 |
| Со стороны пищеварительной системы | ||||
| Тошнота | 35 (42) | 13 (16) | 26 (39) | 35 (36) |
| Запор | 29 (35) | 11 (14) | 13 (20) | 14 (14) |
| Диарея неуточненная | 28 (34) | 13 (16) | 16 (24) | 23 (23) |
| Рвота неуточненная | 21 (25) | 7 (9) | 10 (15) | 12 (12) |
| Боль в животе неуточненная | 12 (14) | 5 (6) | 10 (15) | 9 (9) |
| Сыпь на слизистой оболочке ротовой полости | 11 (13) | 4 (5) | 4 (6) | 0 |
| Стоматит | 10 (12) | 5 (6) | 4 (6) | 5 (5) |
| Диспепсия | 10 (12) | 1 (1) | 3 (5) | 1 (1) |
| Асцит | 8 (10) | 2 (2) | 2 (3) | 0 |
| Гипербилирубинемия | 12 (14) | 4 (5) | 0 | 1 (1) |
| Общее состояние и реакции в месте инъекции | ||||
| Лихорадка | 44 (53) | 23 (28) | 40 (61) | 34 (35) |
| Периферические отеки | 21 (25) | 13 (16) | 6 (9) | 12 (12) |
| Дрожь | 18(22) | 14 (17) | 4 (6) | 2 (2) |
| Отек неуточненный | 15 (18) | 5 (6) | 8 (12) | 7 (7) |
| Боль неуточненная | 11 (13) | 5 (6) | 3 (5) | 6 (6) |
| Летаргия | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 0 |
| Болезненность | 9 (11) | 0 (0) | 0 | 0 |
| Инфекции | ||||
| Пневмония | 18 (22) | 11 (14) | 8 (12) | 15 (15) |
| Целлюлит | 10 (12) | 6 (7) | 2 (3) | 1 (1) |
| Кандидоз неуточненный | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Простой герпес | 4 (5) | 4 (5) | 14 (21) | 11(11) |
| Лабораторные показатели | ||||
| Повышение уровня мочевины в крови | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Со стороны обмена веществ | ||||
| Гипергликемия неуточненная | 27 (33) | 16 (20) | 1 (2) | 0 |
| Гипоальбуминемия | 20 (24) | 14 (17) | 0 | 1 (1) |
| Гипомагниемия | 20 (24) | 6 (7) | 0 | 0 |
| Гипокалиемия | 18 (22) | 10 (12) | 4 (6) | 6 (6) |
| Гиперкалиемия | 11 (13) | 3 (4) | 0 | 0 |
| Анорексия | 13 (16) | 8 (10) | 2 (3) | 7 (7) |
| Со стороны костно-мышечной системы | ||||
| Артралгия | 17 (20) | 8 (10) | 3 (5) | 5 (5) |
| Боли в конечностях | 16 (19) | 8 (10) | 3 (5) | 8 (8) |
| Боли в пояснице | 14 (17) | 5 (6) | 6 (9) | 10 (10) |
| Со стороны ЦНС и периферической нервной системы | ||||
| Головная боль | 23 (28) | 11 (14) | 15 (23) | 24 (24) |
| Головокружение | 15 (18) | 10 (12) | 8 (12) | 9 (9) |
| Гипестезия | 9 (11) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Бессонница | 23 (28) | 11 (14) | 3 (5) | 3 (3) |
| Спутанность сознания | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 1 (1) |
| Со стороны дыхательной системы | ||||
| Кашель | 33 (40) | 25 (31) | 12 (18) | 19 (19) |
| Фарингит | 13 (16) | 6 (7) | 1 (2) | 6 (6) |
| Хрипы в легких | 12 (14) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Гипоксия | 8 (10) | 4 (5) | 0 | 0 |
| Дерматологические реакции | ||||
| Экхимозы | 18 (22) | 12 (15) | 1 (2) | 2 (2) |
| Сыпь неуточненная | 16 (19) | 7 (9) | 5 (8) | 2 (2) |
| Эритема | 12 (14) | 5 (6) | 7 (11) | 4 (4) |
| Кожные поражения неуточненные | 9 (11) | 3 (4) | 0 | 0 |
| Кожный зуд | 9 (11) | 2 (2) | 4 (6) | 7 (7) |
| Петехии | 32 (39) | 13 (16) | 7 (11) | 14 (14) |
| Бледность кожных покровов | 19 (23) | 10 (12) | 0 | 0 |
— миелодиспластический синдром всех типов.
— беременность;
— период лактации;
— повышенная чувствительность к децитабину.
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.
Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.
Женщинам репродуктивного возраста в период лечения Дакогеном, а также партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, а также, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.
В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.
Неизвестно, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 мкмоль/л, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 мкмоль/л.
Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.
Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.
Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, например, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.
Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Срок годности – 3 года.