Таблетки 25 мг: белые, круглые, двояковыпуклые.
Таблетки 50 мг, 100 мг и 200 мг: белые, круглые, двояковыпуклые, с риской на одной стороне.
АЛКАЛОИД АО, Республика Македония. Бульвар Александар Македонски 12, 1000 Скопье.
Адрес представительства РФ: 119048, Москва, ул. Усачева, 33, стр. 2.
Тел./факс: (495) 502-92-97.
| Таблетки | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| ламотриджин | 25 мг |
| 50 мг | |
| 100 мг | |
| 200 мг | |
| вспомогательные вещества: гипролоза низкозамещенная; кальция карбонат; карбоксиметилкрахмал натрия; кремния диоксид коллоидный; магния алюмосиликат; магния стеарат; натрия сахаринат; повидон; МКЦ; ароматизатор черносмородиновый |
Ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов. Снижает патологическую активность нейронов без угнетения их функции. Стабилизирует нейрональные мембраны посредством влияния на Na+-каналы, блокирует избыточный выброс глутамата, не снижая его нормальное высвобождение.
Всасывание. Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения.
Cmax в плазме достигается приблизительно через 2,5 ч после перорального приема препарата. Tmax слегка увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной.
Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания Cmax в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями у каждого отдельного человека.
Распределение. Ламотриджин связывается с белками плазмы приблизительно на 55%. Маловероятно, чтобы высвобождение препарата из связи с белком могло приводить к развитию токсического эффекта.
Vd составляет 0,92–1,22 л/кг.
Метаболизм. В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов и между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450, возможно взаимодействие.
Выведение. У здоровых взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем (39±14) мл/мин.
Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся почками. Менее 10% препарата выводится почками в неизмененном виде, около 2% — кишечником. Клиренс и T1/2 не зависят от дозы. T1/2 у здоровых взрослых людей составляет в среднем от 24 ч до 35 ч. У больных с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32% по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции.
На T1/2 ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемые лекарственные препараты.
Средний T1/2 снижается приблизительно до 14 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 70 ч при совместном назначении с вальпроевой кислотой.
Особые группы больных
Дети. У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей T1/2 ламотриджина обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45–50 ч при совместном назначении с вальпроевой кислотой (см.
Внутрь.
В случае возобновления приема Сейзара врачи должны оценить необходимость повышения поддерживающей дозы у больных, прекративших прием препарата по каким-либо причинам, поскольку высокие начальные дозы и превышение рекомендуемых доз ассоциируются с риском развития тяжелой кожной сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5·T1/2, то доза Сейзара должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме. Терапию Сейзаром не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения которых было связано с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможные риски.
Эпилепсия
Монотерапия больных эпилепсией
Взрослые и дети старше 12 лет — см. табл. 1.
Начальная доза Сейзара при монотерапии составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед. Затем дозу следует увеличивать на 50–100 мг каждые 1–2 нед, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100–200 мг/сут в один или два приема. Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется доза до 500 мг/сут.
Дети в возрасте от 3 до 12 лет — см. табл. 2.
Детям от 3 до 12 лет в начале терапии и для повышения дозы использовать таблетки с дозировкой 5 мг. Начальная доза Сейзара при монотерапии больных с типичными абсансами составляет 0,3 мг/кг/сут в один или два приема в течение 2 нед с последующим повышением дозы до 0,6 мг/кг/сут в один или два приема в течение 2 нед. Затем дозу следует повышать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1–2 нед до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 1 до 15 мг/кг/сут в один или два приема, хотя некоторым пациентам с типичными абсансами для достижения терапевтического эффекта требуются более высокие дозы. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз.
В составе комбинированной терапии больных эпилепсией
Взрослые и дети старше 12 лет — см. табл. 1.
У пациентов, которые уже получают вальпроевую кислоту в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза Сейзара составляет 25 мг через день в течение 2 нед, в дальнейшем — по 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25–50 мг/сут каждые 1–2 нед, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100–200 мг/сут в один или два приема.
У тех больных, которые получают сопутствующую терапию ПЭП или другие препараты, которые стимулируют глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании или без других ПЭП (за исключением вальпроевой кислоты), начальная доза Сейзара составляет 50 мг/сут в один прием в течение 2 нед, в дальнейшем — 100 мг/сут в два приема в течение 2 нед. Затем доза увеличивается максимально на 100 мг каждые 1–2 нед, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сут в два приема. Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта может потребоваться доза 700 мг/сут.
У больных, которые принимают окскарбазепин в сочетании с какими-либо другими индукторами или ингибиторами глюкуронизации ламотриджина или без них, начальная доза Сейзара составляет 25 мг/сут в один прием в течение 2 нед, в дальнейшем — 50 мг/сут в один прием в течение 2 нед. Затем доза увеличивается максимально на 50–100 мг каждые 1–2 нед, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в один или два приема.
Таблица 1
Рекомендуемый режим дозирования при лечении эпилепсии взрослых и детей старше 12 лет
| Режим назначения | Неделя 1–2 | Неделя 3–4 | Поддерживающая доза | |
| Монотерапия | 25 мг/сут в 1 прием | 50 мг/сут в 1 прием | 100–200 мг/сут в 1 или 2 приема. Для достижения терапевтического эффекта доза может быть увеличена на 50–100 мг каждые 1–2 нед | |
| Комбинированная терапия Сейзаром и вальпроевой кислотой вне зависимости от другой сопутствующей терапии | 25 мг через день | 25 мг/сут в 1 прием | 100–200 мг/сут в 1 или 2 приема. Для достижения терапевтического эффекта доза может быть увеличена на 25–50 мг каждые 1–2 нед | |
| Комбинированная терапия без вальпроевой кислоты | Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина | 50 мг/сут в 1 прием | 100 мг/сут в 2 приема | 200–400 мг/сут в 1–2 приема. Для достижения терапевтического эффекта доза может быть увеличена на 100 мг каждые 1–2 нед |
| С окскарбазепином без индукторов или ингибиторов глюкуронизации ламотриджина | 25 мг/сут в 1 прием | 50 мг/сут в 1 прием | 100–200 мг/сут в 1 или 2 приема. Для достижения терапевтического эффекта доза может быть увеличена на 50–100 мг каждые 1–2 нед | |
|
У больных, принимающих ПЭП, фармакокинетические взаимодействия которых с ламотриджином в настоящее время неизвестны, должен использоваться режим, рекомендованный для назначения ламотриджина в комбинации с вальпроевой кислотой | ||||
Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз.
Дети в возрасте от 3 до 12 лет — см. табл. 2.
У детей, принимающих вальпроевую кислоту в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза ламотриджина составляет 0,15 мг/кг/сут в один прием в течение 2 нед, в дальнейшем — 0,3 мг/кг/сут в один прием в течение 2 нед. Затем доза может быть увеличена на 0,3 мг/кг каждые 1–2 нед, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза при этом составляет 1–5 мг/кг/сут в один или в два приема. Максимальная суточная доза составляет 200 мг/сут.
У тех больных, которые в качестве сопутствующей терапии получают ПЭП или другие препараты, стимулирующие глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроевой кислоты), начальная доза Сейзара составляет 0,6 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 нед, в дальнейшем — 1,2 мг/кг/сут в два приема в течение 2 нед. Затем доза увеличивается максимально на 1,2 мг/кг/сут каждые 1–2 нед, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная терапевтическая доза, при которой достигается оптимальный терапевтический эффект, составляет 5–15 мг/кг/сут в два приема с максимальной дозой 400 мг/сут.
У больных, которые принимают окскарбазепин без каких-либо других индукторов или ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, начальная доза ламотриджина составляет 0,3 мг/кг один или два раза в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем — 0,6 мг/кг/сут в один или два приема в течение 2 нед. Затем доза повышается максимально на 0,6 мг/кг/сут каждые 1–2 нед, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза составляет 1–10 мг/кг/сут в один или два приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут. Чтобы быть уверенным в том, что поддерживается терапевтическая доза, необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и последующий режим повышения доз.
Таблица 2
Рекомендуемый режим лечения детей с эпилепсией в возрасте от 3 до 12 лет (общая суточная доза)
| Режим назначения | Неделя 1–2 | Неделя 3–4 | Поддерживающая доза | |
| Монотерапия при типичных абсансах | 0,3 мг/кг в 1 или 2 приема | 0,3 мг/кг в 1 или 2 приема | Повышение дозы на 0,6 мг/кг каждые 1–2 нед до достижения поддерживающей дозы 1–15 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) до максимальной — 200 мг/сут | |
| Комбинированная терапия Сейзаром и вальпроевой кислотой вне зависимости от другой сопутствующей терапии | 0,15 мг/кг в 1 прием | 0,3 мг/кг в 1 прием | Повышение дозы на 0,3 мг/кг каждые 1–2 нед до достижения поддерживающей дозы 1–5 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) до максимальной — 200 мг/сут | |
| Комбинированная терапия без вальпроевой кислоты | Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина | 0,6 мг/кг в 2 приема | 1,2 мг/кг в 2 приема | Повышение дозы на 1,2 мг/кг каждые 1–2 нед до достижения поддерживающей дозы 5–15 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) и максимальной дозы — 400 мг/сут |
| С окскарбазепином без индукторов или ингибиторов глюкуронизации ламотриджина | 0,3 мг/кг в 1 или 2 приема | 0,6 мг/кг в 1 или 2 приема | Повышение дозы на 0,6 мг/кг каждые 1–2 нед до достижения поддерживающей дозы 1–10 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) или максимальной дозы — 200 мг/сут | |
Общие рекомендации по дозированию Сейзара при лечении эпилепсии
При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов для перехода на монотерапию ламотриджином или назначении на фоне приема ламотриджина других ЛС или ПЭП необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.
Биполярные нарушения
Взрослые в возрасте 18 лет и старше
Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и последующий режим повышения доз. Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение в течение 6 нед дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы (см. табл. 3), после чего, при наличии показаний, можно отменять другие психотропные и/или противоэпилептические препараты (см. табл. 4).
Таблица 3
Рекомендуемая схема увеличения доз для достижения поддерживающей суточной дозы для взрослых (старше 18 лет) при биполярных нарушениях
| Режим дозирования | Неделя 1–2 | Неделя 3–4 | Неделя 5 | Целевая стабилизирующая доза (неделя 5) |
| Комбинированная терапия ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например вальпроевой кислотой | 25 мг через день | 25 мг/сут в 1 прием | 50 мг/сут в 1 или 2 приема | 100 мг/сут в 1 или 2 приема максимальная суточная доза — до 200 мг |
| Комбинированная терапия ингибиторами глюкуронизации ламотриджина у больных, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроевая кислота. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина | 400 мг на 7-й нед терапии (в 2 приема) | |||
| Монотерапия Сейзаром или дополнительная терапия у больных, принимающих препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин или другие препараты, которые не оказывают значительное индуцирующее или ингибирующее действие на глюкуронизацию ламотриджина | 25 мг/сут в 1 прием | 50 мг/сут в 1 или 2 приема | 100 мг/сут в 1 или 2 приема | 200 мг (от 100 до 400 мг в 1 или 2 приема в сутки) |
| Примечание: у больных, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином не изучено, необходимо пользоваться режимом повышения доз, как рекомендовано для ламотриджина в сочетании с вальпроевой кислотой. | ||||
Целевая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.
Комбинированная терапия ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например вальпроевой кислотой
Начальная доза Сейзара у больных, дополнительно принимающих препараты, ингибирующие глюкуронизацию, такие как вальпроевая кислота, составляет 25 мг через день в течение 2 нед, затем 25 мг/сут в один прием в течение 2 нед. Дозу следует увеличивать до 50 мг/сут в один или два приема на 5-й нед. Обычная целевая доза для получения оптимального терапевтического эффекта составляет 100 мг/день (в 1 или в 2 приема). Однако доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы — 200 мг в зависимости от клинического эффекта.
Дополнительная терапия ингибиторами глюкуронизации ламотриджина у больных, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроевая кислота.
Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина. Начальная доза Сейзара у больных, одновременно принимающих препараты, стимулирующие глюкуронизацию и не принимающих вальпроевую кислоту, составляет 50 мг/сут в один прием в течение 2 нед, затем 100 мг/сут в два приема в течение 2 нед. На 5-й нед дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6-й нед доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг/сут (в 2 приема) и назначается с 7-й нед лечения.
Монотерапия Сейзаром или дополнительная терапия у больных, принимающих препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин или другие препараты, которые не оказывают значительное индуцирующее или ингибирующее действие на глюкуронизацию ламотриджина
Начальная доза Сейзара у больных, которые принимают препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин и не принимают индукторы или ингибиторы глюкуронизации ламотриджина или принимают Сейзар в монотерапии, составляет 25 мг/сут в один прием в течение 2 нед, затем 50 мг/сут (в 1 или в 2 приема) в течение 2 нед. Дозу следует увеличить до 100 мг/сут на 5-й нед. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг/день (в 1 или в 2 приема). Однако при клинических испытаниях применялись дозы в диапазоне от 100 до 400 мг. После достижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (табл. 4).
Таблица 4
Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза для лечения биполярных расстройств после отмены сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств
| Режим дозирования | Неделя 1 | Неделя 2 | Неделя 3 и далее |
| После отмены ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например вальпроевой кислоты | Удвоить стабилизирующую дозу, не превышая 100 мг/нед, т.е. целевая стабилизирующая доза 100 мг/сут увеличивается на 1-й нед до 200 мг/сут | Сохранить дозу 200 мг/сут в 2 приема | |
| После отмены индукторов глюкуронизации ламотриджина, в зависимости от исходной дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина | 400 мг | 300 мг | 200 мг |
| 300 мг | 225 мг | 150 мг | |
| 200 мг | 150 мг | 100 мг | |
| После отмены других психотропных или противоэпилептических препаратов у больных, не принимающих индукторы или ингибиторы глюкуронизации ламотриджина (включая препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин) | Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения (200 мг/сут в 2 приема, диапазон доз — от 100 до 400 мг) | ||
| Примечание: у больных, принимающих ПЭП, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином в настоящее время не изучен, рекомендуется режим дозирования, как при приеме ламотриджина с вальпроевой кислотой. | |||
При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.
Терапия Сейзаром после отмены дополнительной терапии ингибиторами глюкуронизации ламотриджина (например вальпроевой кислотой): сразу после отмены вальпроевой кислоты стабилизирующая исходная доза ламотриджина удваивается и поддерживается на этом уровне.
Терапия Сейзаром после отмены дополнительной терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина.
Доза ламотриджина постепенно снижается в течение 3 нед после отмены индукторов глюкуронизации.
Терапия Сейзаром после отмены сопутствующих психотропных или противоэпилептических препаратов, не имеющих значимых фармакокинетических взаимодействий с ламотриджином (например препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин). Во время отмены сопутствующих Сейзару препаратов должна быть сохранена целевая доза ламотриджина, достигнутая в процессе режима повышения.
Коррекция суточных доз ламотриджина у больных с биполярными нарушениями после добавления других препаратов. Отсутствует клинический опыт в коррекции суточных доз ламотриджина после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по взаимодействию препаратов можно дать следующие рекомендации (табл. 5).
Таблица 5
Коррекция суточных доз ламотриджина у больных с биполярным нарушением после присоединения к терапии других препаратов
| Режим дозирования | Текущая стабилизирующая доза Сейзара | Неделя 1 | Неделя 2 | Неделя 3 и далее |
| Присоединение ингибиторов глюкуронизации ламотриджина (например вальпроевой кислоты), в зависимости от исходной дозы ламотриджина | 200 мг | 100 мг | Сохранить дозу 100 мг/сут | |
| 300 мг | 150 мг | Сохранить дозу 150 мг/сут | ||
| 400 мг | 200 мг | Сохранить дозу 200 мг/сут | ||
| Присоединение индукторов глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не получающих вальпроевую кислоту, в зависимости от исходной дозы ламотриджина. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина | 200 мг | 200 мг | 300 мг | 400 мг |
| 150 мг | 150 мг | 225 мг | 300 мг | |
| 100 мг | 100 мг | 150 мг | 200 мг | |
| Присоединение других психотропных или противоэпилептических препаратов с незначимым фармакокинетическим взаимодействием с ламотриджином (например препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин) | Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения (200 мг/сут; диапазон доз — от 100 до 400 мг) | |||
| Примечание: у больных, принимающих ПЭП, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином в настоящее время не изучен, рекомендуется режим дозирования, как при приеме ламотриджина с вальпроевой кислотой. | ||||
Прекращение терапии ламотриджином у больных с биполярным расстройством
Во время клинических испытаний резкая отмена ламотриджина не вызывала увеличения частоты, тяжести или изменения характера нежелательных явлений по сравнению с плацебо. Таким образом, пациентам можно отменять ламотриджин сразу без постепенного снижения его дозы.
Дети и подростки младше 18 лет. Ламотриджин не показан при биполярных расстройствах детям и подросткам младше 18 лет. Безопасность и эффективность ламотриджина при биполярном расстройстве у пациентов этой возрастной группы не оценивалась.
Общие рекомендации при дозировке ламотриджина у особых категорий больных
Женщины, принимающие гормональные контрацептивы
1. Назначение ламотриджина больным, уже получающим гормональные контрацептивы. Несмотря на то что оральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, специальные режимы повышения доз ламотриджина не разрабатывались. Режим повышения доз должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от того, добавляется ли ламотриджин к ингибитору глюкуронизации ламотриджина, например вальпроевой кислоте; добавляется ли ламотриджин к индуктору глюкуронизации ламотриджина, например карбамазепину, фенитоину, фенобарбиталу, примидону или рифампицину; или он назначается в отсутствие вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, примидона или рифампицина (см. табл. 1 для эпилепсии и табл. 3 для биполярного расстройства).
2. Назначение гормональных контрацептивов больным, уже получающим поддерживающие дозы ламотриджина и не получающим индукторы глюкуронизации ламотриджина. Может потребоваться повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза, в зависимости от индивидуального клинического эффекта.
3. Прекращение приема гормональных контрацептивов больными, уже получающими поддерживающие дозы ламотриджина и не получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина. Может потребоваться снижение дозы ламотриджина в 2 раза, в зависимости от индивидуального клинического эффекта.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе практически не отличается от таковой у других взрослых, поэтому изменение схемы подбора доз препарата не требуется.
Нарушение функции печени
Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы следует уменьшить приблизительно на 50 и 75% у пациентов с умеренной (стадия В) и тяжелой (стадия С) степенью печеночной недостаточности соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.
Нарушение функции почек
Больным с почечной недостаточностью Сейзар следует назначать с осторожностью. При конечной стадии почечной недостаточности начальная доза Сейзара вычисляется в соответствии со стандартной схемой назначения препарата; для пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающей дозы.
Сообщалось об однократном введении доз, превышающих максимальные терапевтические в 10–20 раз.
Симптомы: нистагм, атаксия, нарушения сознания до комы.
Лечение: госпитализация и проведение соответствующей симптоматической терапии. В случае недавнего (менее 2 ч) приема препарата необходимо провести промывание желудка.
УДФ-глюкуронилтрансфераза является основным ферментом, метаболизирующим ламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование окислительных ферментов печени. В этой связи взаимодействие между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися системой ферментов цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может стимулировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и не имеет клинически значимых последствий.
Таблица 6
Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина
| Препараты, оказывающие выраженное подавляющее действие на глюкуронизацию ламотриджина | Препараты, оказывающие выраженное стимулирующее действие на глюкуронизацию ламотриджина | Препараты, не оказывающие значительное подавляющее/стимулирующее действие на глюкуронизацию ламотриджина |
| вальпроевая кислота | карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал, рифампицин, комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел | препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин |
Взаимодействия с ПЭП
Вальпроевая кислота, которая подавляет глюкуронизацию ламотриджина, снижает скорость его метаболизма и удлиняет его средний T1/2 почти в 2 раза. Определенные ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые стимулируют систему метаболизирующих ферментов печени, ускоряют глюкуронизацию ламотриджина и его метаболизм. Сообщалось о развитии побочных действий со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у больных, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти симптомы обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при назначении ламотриджина и окскарбазепина здоровым добровольцам, результат снижения доз не изучался. Исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрации в плазме крови сопутствующих ПЭП. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из связи с белками плазмы крови. При одновременном назначении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг ни окскарбазепин, ни ламотриджин не нарушают метаболизм друг друга.
Взаимодействия при комбинированном применении с другими психотропными средствами
Многократный прием бупропиона внутрь не оказывает статистически значимое влияние на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывает незначительное увеличение Доступная информация о побочных действиях разделена на два раздела: побочные действия у больных с эпилепсией и побочные действия у больных с биполярным расстройством. Однако при рассмотрении профиля безопасности ламотриджина в целом необходимо принимать во внимание сведения обоих разделов.
Использована следующая условная классификация частоты развития побочных действий: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); не очень часто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Эпилепсия
Со стороны кожи и подкожной ткани
При монотерапии: очень часто — кожные высыпания.
В составе комбинированной терапии: очень часто — кожные высыпания; редко — синдром Стивенса-Джонсона; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.
В двойных слепых клинических исследованиях, где ламотриджин применялся в качестве комбинированной терапии, частота развития кожной сыпи у больных, принимавших ламотриджин, составляла 10%, а у больных, принимавших плацебо, — 5%. В 2% случаев возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены ламотриджина. Кожная сыпь в основном пятнисто-папулезного характера, обычно проявляется в течение первых 8 нед с момента начала терапии и проходит после отмены препарата. Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелых, потенциально опасных для жизни поражений кожи, включающих синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых больных остались рубцы, а в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы, связанные с приемом препарата. Общий риск развития кожной сыпи в значительной степени был связан с высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемых темпов наращивания доз ламотриджина; сопутствующим назначением вальпроевой кислоты; развитие сыпи также рассматривалось как проявление синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — гематологические нарушения, включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз. Гематологические нарушения могут быть, а могут и не быть связаны с синдромом гиперчувствительности.
Со стороны иммунной системы: очень редко — синдром гиперчувствительности (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), мультиорганные нарушения). Сыпь также рассматривается как часть синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию. Отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени. Синдром протекает с различной степенью тяжести и может в редких случаях приводить к развитию синдрома ДВС и мультиорганным нарушениям. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут иметь место даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии подобных симптомов больной должен быть немедленно осмотрен врачом, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин должен быть отменен.
Психические нарушения: часто — раздражительность; не очень часто — агрессивность; очень редко — тики, галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы
При монотерапии: очень часто — головная боль; часто — сонливость, бессонница, головокружение, тремор; не очень часто — атаксия.
В составе комбинированной терапии: очень часто — головная боль, головокружение; часто — нистагм, тремор, атаксия, сонливость, бессонница; очень редко — ажитация, неустойчивость, двигательные расстройства, ухудшения симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, повышение частоты судорожных припадков.
Имеются сообщения о том, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у больных с уже имеющейся болезнью Паркинсона, а в единичных случаях вызывать экстрапирамидные симптомы и хореоатетоз у больных без предшествующих нарушений.
Со стороны органов зрения: очень часто — диплопия, нечеткость зрения; редко — конъюнктивит.
Желудочно-кишечные нарушения
При монотерапии: часто — тошнота.
В составе комбинированной терапии: часто — желудочно-кишечные нарушения, включая тошноту и диарею.
Гепатобилиарные нарушения: очень редко — повышение уровней печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.
Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с симптомами гиперактивности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствии явных признаков гиперчувствительности.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко — волчаноподобный синдром.
Нарушения общего характера: часто — утомляемость.
Биполярное нарушение
Для оценки общего профиля безопасности ламотриджина нижеприведенные побочные действия должны приниматься во внимание наряду с характерными для эпилепсии.
Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса-Джонсона.
По оценке всех исследований (контролируемых и неконтролируемых) по изучению ламотриджина у больных с биполярными нарушениями, кожная сыпь возникала у 14% всех больных, получавших ламотриджин, тогда как частота возникновения кожной сыпи составляла только в контролируемых исследованиях 9% у больных, получивших ламотриджин, и 8% у больных, получавших плацебо.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — ажитация, сонливость, головокружение.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия.
Нарушения общего характера: часто — боль, в т.ч. боль в спине.
эпилепсия
Взрослые и дети (старше 12 лет): эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или монотерапии.
Дети от 3 до 12 лет: эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии. После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии, сопутствующие противоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в монотерапии; монотерапия типичных абсансов;
Биполярные расстройства
Взрослые (18 лет и старше): для предупреждения нарушений настроения (депрессия, мания, гипомания, смешанные эпизоды) у больных с биполярным расстройством.
повышенная чувствительность к ламотриджину или любому компоненту препарата;
детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью: хроническая почечная недостаточность, аллергические реакции или кожная сыпь, вызванные приемом других противоэпилептических препаратов в анамнезе.
Фертильность. Изучение репродуктивной функции животных не выявило нарушение фертильности при назначении ламотриджина. Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.
Беременность. Постмаркетинговые наблюдения позволили задокументировать исходы беременности около 1000 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в течение I триместра беременности. Полученные при этом данные показали, что риски серьезных врожденных аномалий сопоставимы со средним риском в общей популяции. Однако, по другим данным, нельзя исключить повышение риска развития заячьей губы. Ламотриджин должен назначаться при беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза для матери превышает риск для плода. Физиологические изменения, развивающиеся при беременности, могут оказывать влияние на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина во время беременности. Назначение ламотриджина беременным должно быть обеспечено соответствующей тактикой ведения больных.
Лактация. Информация о применении ламотриджина во время кормления грудью ограничена. По предварительным данным, ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрациях, соответствующих примерно 40–60% от концентрации в плазме матери.
У небольшого числа младенцев, находившихся на грудном вскармливании, концентрации ламотриджина в плазме крови достигают значений, при которых может развиться фармакологический эффект. Необходимо соотносить потенциальную пользу кормления грудным молоком и потенциальный риск развития побочных эффектов у младенца.
По рецепту.
Хранить в недоступном для детей месте.
Кожная сыпь
Имеются сообщения о побочных действиях со стороны кожи, которые могут возникать в течение первых 8 нед после начала терапии ламотриджином. Большинство высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако есть сообщения о высыпаниях, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина. Они включали такие потенциально жизнеугрожающие кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Тяжелые кожные реакции у взрослых больных, использующих ламотриджин в соответствии с общепринятыми рекомендациями, развиваются с частотой примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно в половине этих случаев зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1:1000). У больных с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний, по данным клинических исследований, составляет приблизительно 1:1000 больных. У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным, частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей, больных эпилепсией, составляла от 1:300 до 1:100 детей. У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 нед терапии.
Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан:
- с высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой скорости повышения доз ламотриджина;
- комбинированным применением с вальпроевой кислотой.
При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть сразу осмотрены врачом. Прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен, за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием кожной реакции, если только ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата не превышает риск побочных эффектов. Сообщалось, что кожная сыпь может быть частью синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица и нарушения со стороны крови и печени. Тяжесть проявления синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию синдрома ДВС, полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться, даже если нет явных проявлений сыпи. При развитии подобных симптомов больной должен быть немедленно осмотрен врачом, и, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин должен быть отменен.
Гормональные контрацептивы
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина
Было показано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел (30/150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению уровня ламотриджина в плазме (см.
Таблетки, 25 мг. По 10 табл. в блистере из алюминиевой фольги и пленки ПВХ. По 3 блистера (30 табл.) помещают в картонную пачку.
Таблетки, 50 мг. По 10 табл. в блистере перфорированном из алюминиевой фольги и пленки ПВХ. По 3 блистера (30 табл.) помещают в картонную пачку.
Таблетки, 100 мг и 200 мг. По 15 табл. в блистере перфорированном из алюминиевой фольги и пленки ПВХ. По 2 блистера (30 табл.) помещают в картонную пачку.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.