Фармакологическое действие - гипогликемическое, инкретиномиметическое. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), улучшают функцию бета-клеток, усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Аминокислотная последовательность эксенатида частично совпадает с последовательностью человеческого ГПП-1. Показано, что эксенатид связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека in vitro, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза инсулина, а in vivo — и секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей.
Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 за счет нескольких механизмов.
При гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.
Секреция инсулина в течение первых 10 минут, известная как «первая фаза инсулинового ответа», отсутствует у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции бета-клеток при сахарном диабете типа 2. Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
У пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.
Было показано, что введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи (и у животных, и у человека).
У больных сахарным диабетом типа 2 терапия эксенатидом в сочетании с метформином и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя гликозилированного гемоглобина (HbA1c), улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
В исследовании канцерогенности эксенатида, проведенном на мышах и крысах, при п/к введении доз 18, 70 и 250 мкг/кг/сут, отмечено численное увеличение С-клеточных аденом щитовидной железы без признаков малигнизации у самок крыс при всех исследованных дозах (в 5, 22 и 130 раз превышающих МРДЧ у человека). У мышей при введении тех же доз канцерогенного действия не выявлено.
Мутагенного и кластогенного действия эксенатида при проведении ряда тестов не обнаружено.
В исследованиях фертильности у мышей, у самок, получавших п/к дозы 6, 68 или 760 мкг/кг/сут, начиная с периода за 2 нед до спаривания и в течение 7 дней беременности, не было зафиксировано неблагоприятного действия на плод в дозах до 760 мкг/кг/сут (системное воздействие до 390 раз превышает МРДЧ — 20 мкг/сут, при расчете по AUC).
Фармакокинетика
Всасывание. После п/к введения эксенатида в дозе 10 мкг пациентам с сахарным диабетом типа 2 эксенатид быстро всасывается, Сmax (211 пг/мл) достигается через 2,1 ч. AUCo-inf составляет 1036 пг·ч/мл. Экспозиция (AUC) эксенатида возрастает пропорционально дозе в диапазоне доз от 5 до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание Сmах. Одинаковое воздействие наблюдалось при п/к введении эксенатида в область живота, бедра или предплечья.
Распределение. Vd эксенатида после однократного п/к введения составляет 28,3 л.
Метаболизм и выведение. Выводится преимущественно путем клубочковой фильтрации с последующей протеолитической деградацией. Клиренс эксенатида равен 9,1 л/ч. Конечный Т1/2 составляет 2,4 ч. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы. Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 ч после введения дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Нарушение функции почек. У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–80 мл/мин) экспозиция эксенатида значимо не отличалась от таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, экспозиция была выше в 3,37 раза, чем у здоровых субъектов.
Нарушение функции печени. Исследований фармакокинетики у пациентов с острой или хронической печеночной недостаточностью не проведено.
Раса. Фармакокинетика эксенатида у представителей разных рас практически не изменяется.
Индекс массы тела (ИМТ). Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с ИМТ ≥30 кг/м2 и <30 кг/м2 показал, что не наблюдается заметной корреляции между ИМТ и фармакокинетикой эксенатида.