Таблетки, 25 мг: желтые ромбовидные, покрытые пленочной оболочкой, с надписью "NSR" над цифрой "25" — на одной стороне и "Pfizer" — на другой.
Таблетки, 50 мг: желтые ромбовидные, покрытые пленочной оболочкой, с надписью "NSR" над цифрой "50" — на одной стороне и "Pfizer" — на другой.
1. "Неолфарма, Инк.". Яардинес Стрит
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| эплеренон | 25 мг |
| 50 мг | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 35,7/71,4 мг; МКЦ — 15,375/30,75 мг; кроскармеллоза натрия — 4,25/8,5 мг; гипромеллоза — 2,55/5,1 мг; натрия лаурилсульфат — 0,85/1,7 мг; тальк — 0,85/1,7 мг; магния стеарат — 0,425/0,85 мг | |
| оболочка пленочная: Opadry желтый YS-1-12524-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, полисорбат 80, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный) |
Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных рецепторов с альдостероном — ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.
Эплеренон вызывает стойкое увеличение концентрации ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.
Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) у 6632 больных с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса (ФВ) <40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3–14 дней (в среднем — 7 дней) после острого ИМ больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг 1 раз в сутки и к концу 4-й нед увеличивали до 50 мг 1 раз в сутки, если концентрация калия в сыворотке крови оставалась менее 5 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92%), ингибиторов АПФ (90%), β-адреноблокаторов (83%), нитратов (72%), петлевых диуретиков (66%) или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (60%). Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой
Всасывание и распределение
Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. Tmax составляет примерно 2 ч. Cmax и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно — в дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.
Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с α1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный Vd в равновесном состоянии составляет (50±7) л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.
Метаболизм и выведение
Метаболизм эплеренона осуществляется в основном под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.
В неизмененном виде через почки и кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченого эплеренона около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% — через почки. T1/2 эплеренона составляет около 3–5 ч, клиренс из плазмы крови — примерно 10 л/ч.
Особые группы
Возраст, пол и раса. Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг 1 раз в сутки изучалась у пожилых пациентов (старше 65 лет), мужчин и женщин. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов Cmax и AUC были соответственно на 22 и 45% выше, чем у молодых пациентов (18–45 лет).
Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона изучали у больных с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы, у больных с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и Cmax на 38 и 24% соответственно, а у больных, находящихся на гемодиализе, — их снижение на 26 и 3%. Корреляция между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружена. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у больных с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные Cmax и AUC эплеренона были увеличены на 3,6 и 42% соответственно. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение у этой группы больных не показано.
Сердечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у больных с сердечной недостаточностью (II–IV ФК). Равновесные AUC и Cmax у больных с сердечной недостаточностью были соответственно на 38 и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. Клиренс эплеренона у больных с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.
Внутрь. Прием пищи не влияет на всасывание препарата Инспра
Случаи передозировки эплеренона у человека не описаны.
Симптомы: наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть выраженное снижение АД и гиперкалиемия.
Лечение: при развитии выраженного снижения АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.
ФДВ
Калийсберегающие диуретики и препараты калия. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать больным, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. "Противопоказания"). Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты антигипертензивных средств и других диуретиков.
Препараты, содержащие литий. Взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у больных, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрации лития в плазме крови (см. "Особые указания").
Циклоспорин, такролимус. Эти препараты могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек (см. "Особые указания").
НПВС. Лечение НПВС может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у больных группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.
Триметоприм. Одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у больных с почечной недостаточностью и пожилых пациентов.
Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II. При применении эплеренона с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.
α1-адреноблокаторы (празозин, альфузозин). При одновременном применении α1-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться гипотензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем рекомендуется контролировать АД при перемене положения тела.
Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. При одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.
ГКС, тетракозактид. Одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).
ФКВ
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1А2, CYP2С19, CYP2С9, CYP2D6 и CYP3А4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.
Дигоксин. AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ — 4–30%). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.
Варфарин. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.
Антациды. На основании фармакокинетического клинического исследования значительное взаимодействие антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.
Субстраты CYP3А4. В специальных исследованиях признаки фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами CYP3А4, например мидазоламом и цизапридом, выявлены не были.
Ингибиторы CYP3А4
Сильные ингибиторы CYP3А4. При применении эплеренона со средствами, ингибирующими CYP3А4, возможно значимое ФКВ. Сильный ингибитор CYP3А4 (кетоконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с сильными ингибиторами CYP3А4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано (см. "Противопоказания").
Слабые и умеренные ингибиторы CYP3А4. Одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым ФКВ (степень увеличения AUC варьировала от 98 до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг (см. "Способ применения и дозы").
Индукторы CYP3А4
Одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный (St John's Wort, сильный индуктор изофермента CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более сильных индукторов CYP3А4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение сильных индукторов CYP3А4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты, содержащие зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. "Особые указания").
Ниже перечислены нежелательные явления, которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группе плацебо.
Нежелательные явления распределены по системам организма и частоте: часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия.
Нарушения метаболизма и питания: часто — гиперкалиемия, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; нечасто — гипонатриемия, гипотиреоз.
Психические расстройства: нечасто — бессонница.
Неврологические нарушения: часто — головокружение, обморок; нечасто — головная боль, гипестезия.
Со стороны сердца: часто — инфаркт миокарда; нечасто — фибрилляция предсердий, левожелудочковая недостаточность, тахикардия.
Сосудистые нарушения: часто — выраженное снижение АД; нечасто — ортостатическая гипотензия, тромбоз артерий нижних конечностей.
Со стороны системы дыхания, грудной клетки и средостения: часто — кашель; нечасто — фарингит.
Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота, запор; нечасто — метеоризм, рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — холецистит.
Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: часто — кожный зуд; нечасто — повышенное потоотделение, сыпь; частота неизвестна — ангионевротический отек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — судороги в икроножных мышцах ног, мышечно-скелетные боли; нечасто — боль в спине.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек.
Общие и местные: нечасто — астения, недомогание.
Лабораторные показатели: нечасто — повышение концентрации остаточного азота мочевины, креатинина, снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови.
Инфекции: нечасто — пиелонефрит, гинекомастия.
инфаркт миокарда — в дополнение к стандартной терапии, с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией ЛЖ (ФВ ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда;
хроническая сердечная недостаточность — в дополнение к стандартной терапии, с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II ФК по классификации NYHA, при дисфункции ЛЖ (ФВ ≤35%).
повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата;
клинически значимая гиперкалиемия;
содержание калия в сыворотке крови в начале лечения более 5 ммоль/л;
умеренная или тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II ФК по классификации NYHA;
тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью);
редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. "Особые указания");
одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или сильных ингибиторов CYP3А4, например итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона (см. "Взаимодействие");
концентрация креатинина в плазме крови >2 мг/дл (>177 ммоль/л) у мужчин или >1,8 мг/дл (>159 ммоль/л) у женщин;
опыта применения препарата у детей в возрасте до 18 лет нет, поэтому его назначение пациентам этой возрастной группы не рекомендуется.
С осторожностью: сахарный диабет типа 2 и микроальбуминурия (см. "Особые указания"); пожилой возраст; нарушение функции почек (Cl креатинина менее 50 мл/мин); одновременное применение эплеренона и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, сильных индукторов изофермента CYP3A4, препаратов, содержащих литий, циклоспорина или такролимуса, дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим (см. "Особые указания" и "Взаимодействие"). Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.
Сведений о применении препарата у беременных женщин нет. Препарат следует назначать с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода/ребенка.
Сведений о выведении эплеренона после приема внутрь с грудным молоком нет. Возможные нежелательные эффекты эплеренона у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.
По рецепту.
Хранить в недоступном для детей месте.
Гиперкалиемия. При лечении препаратом Инспра
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг. В блистере из ПВХ/алюминиевой фольги, 14 шт. 2 блистера в картонной пачке с контролем первого вскрытия.
В блистере из ПВХ/алюминиевой фольги, 10 шт. 2, 3, 5, 10 или 20 блистеров в картонной пачке с контролем первого вскрытия.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.