Лиофилизат для приготовления суспензии для п/к введения: лиофилизированная масса белого цвета.
Растворитель: прозрачный бесцветный раствор
Восстановленный раствор: раствор от слабо опалесцирующего до опалесцирующего, бесцветный или светло-желтого цвета.
| Лиофилизат для приготовления суспензии для подкожного введения | 1 фл. |
| интерферон бета-lb | 0,3 мг |
| (соответствует 9,6 млн. ME интерферона бета-lb) | |
| вспомогательные вещества: альбумин человеческий — 15 мг; маннитол — 15 мг | |
| растворитель: 0,54% раствор натрия хлорида | |
| В 1 мл восстановленного раствора содержится 8 млн. МЕ (0,25 мг) интерферона бета-lb |
во флаконах в комплекте с растворителем; в поддоне пластиковом 5 или 15 флаконов и блистеры со шприцами в пачке картонной.
Интерферон бета-lb, применяемый при рассеянном склерозе (PC), обладает противовирусной и иммунорегулирующей активностью. Механизм действия интерферона бета-lb при рассеянном склерозе окончательно не установлен. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-lb опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-lb с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-lb. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, получавших интерферон бета-lb. Интерферон бета-lb снижает связывающую способность и экспрессию рецепторов к гамма-интерферону, усиливает их распад. Препарат повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.
Как при ремиттирующем, так и при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе лечение интерфероном бета-lb снижает частоту (на 30%) и тяжесть клинических обострений болезни, число госпитализаций и потребность в лечении стероидами, а также удлиняет продолжительность ремиссии.
У больных со вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом применение интерферона бета-lb позволяет задержать дальнейшее прогрессирование заболевания и наступление инвалидности (в т.ч. тяжелой, когда больные вынуждены постоянно пользоваться инвалидным креслом) на срок до 12 мес. Этот эффект наблюдается у больных как с обострениями заболевания, так и без обострений, а также с любым индексом инвалидизации (в исследовании участвовали пациенты с оценкой от 3 до 6,5 баллов по расширенной шкале инвалидизации EDSS).
Результаты МРТ головного мозга больных с ремитирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом на фоне лечения интерфероном бета-lb показали значительное положительное влияние препарата на тяжесть патологического процесса, а также значительное уменьшение образования новых активных очагов.
После п/к введения интерферона бета-lb в рекомендуемой дозе 0,25 мг сывороточные концентрации препарата низкие или вообще не определяются. В связи с этим сведений о фармакокинетике препарата у больных рассеянным склерозом, получающих интерферон бета-lb в рекомендуемой дозе, нет.
После п/к введения 0,5 мг препарата Cmax в плазме достигается через 1–8 ч после инъекции и составляет около 40 МЕ/мл. Абсолютная биодоступность при п/к введении — около 50%.
При в/в применении интерферона бета-lb Сl и T1/2 препарата из сыворотки составляют в среднем 30 мл/мин/кг и 5 ч соответственно.
Введение интерферона бета-lb через день не приводит к повышению концентрации препарата в сыворотке, а его фармакокинетика в течение курса терапии не меняется.
При п/к применении интерферона бета-lb в дозе 0,25 мг через день уровни маркеров биологического ответа (неоптерин, бета 2-микроглобулин и иммуносупрессивный цитокин-интерлейкин) значительно повышаются по сравнению с исходными показателями через 6–12 ч после введения первой дозы препарата. Они достигали пика через 40–124 ч и оставались повышенными на протяжении 7-дневного (168 ч) периода исследования.
П/к, через день.
Рекомендуемая доза — 0,25 мг (8 млн. МЕ), которая содержится в 1 мл приготовленного раствора.
Лечение препаратом Экставиа следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения данного заболевания.
В настоящее время остается нерешенным вопрос о продолжительности лечения препаратом Экставиа. В клинических исследованиях длительность терапии у пациентов с ремитирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом достигала 5 лет и 3 года соответственно. Длительность курса определяется врачом.
Приготовление инъекционного раствора
Для растворения лиофилизированного порошка интерферона бета-lb для инъекций используют прилагаемые готовый шприц с растворителем и иглу. Во флакон с препаратом Экставиа вводят 1,2 мл растворителя (раствор натрия хлорида 0,54%). Порошок должен раствориться полностью без встряхивания. Перед использованием следует осмотреть готовый раствор. При наличии частиц или изменении цвета раствора его нельзя применять. В 1 мл готового раствора содержится 0,25 мг (8 млн.ME) интерферона бета-lb.
Препарат следует вводить п/к сразу после приготовления раствора. Если проведение инъекции откладывается, то раствор следует хранить в холодильнике и использовать в течение 3 ч. Раствор нельзя замораживать.
Если пациент забыл сделать укол в положенное время, то необходимо ввести препарат сразу же, как только он об этом вспомнил. Следующую инъекцию производят через 48 ч.
При введении интерферона бета-lb в/в в дозе до 5,5 мг (176 млн. ME) 3 раза в неделю взрослым пациентам с онкологическими заболеваниями не было выявлено серьезных нежелательных явлений.
Специальные исследования взаимодействия препарата Экставиа с другими препаратами не проводилось.
Влияние препарата в дозе 0,25 мг (8 млн. МЕ) через день на метаболизм ЛС у больных рассеянным склерозом неизвестно.
На фоне применения препарата Экставиа ГКС и АКТГ, назначаемые на срок до 28 дней при лечении обострений, переносятся хорошо. Применение препарата Экставиа одновременно с другими иммуномодуляторами, помимо ГКС или АКТГ, не изучалось.
Интерфероны снижают активность печеночных цитохром Р450-зависимых ферментов у человека и животных. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Экставиа в комбинации с медицинскими препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от печеночной системы цитохрома Р450 (например противоэпилептические средства, антидепрессанты).
Необходимо также соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему кроветворения.
Ввиду отсутствия исследований на совместимость, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими ЛС.
Гриппоподобные симптомы можно ослабить, применяя НПВС.
Опыт применения препарата для лечения пациентов с рассеянным склерозом достаточно ограничен, следовательно, отрицательные реакции, возникающие с низкой частотой, могли еще не наблюдаться.
Для описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с нею состояний используется наиболее подходящий термин из Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA).
Ниже перечислены нежелательные явления, наблюдавшиеся с частотой 2% и выше, чем в группе плацебо, у пациентов, которые в ходе контролируемых клинических исследований получали препарат в дозе 0,25 или 0,16 мг/м2 через день продолжительностью до 3 лет.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: реакции в месте введения (включают геморрагии, реакции гиперчувствительности, воспаление, припухлость, боль, раздражение, отек, атрофию в месте инъекции), астения, комплекс гриппоподобных симптомов (включает в себя симптомы гриппа и/или сочетание как минимум 2 из следующих нежелательных явлений: лихорадка, озноб, миалгия, общее недомогание, повышенное потоотделение), боль различной локализации, повышение температуры тела, озноб, периферические отеки, боль в области грудной клетки, общее недомогание, некроз в месте инъекции.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня АЛТ* более чем в 5 раз по сравнению с исходным, повышение уровня ACT* более чем в 5 раз по сравнению с исходным.
Со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения (<1500/мм3), абсолютная нейтропения (<1500/мм3), лейкопения (<3000/мм3), лимфаденопатия.
Со стороны костно-мышечной системы: мышечная гипертония, миалгия, миастения, боль в спине и конечностях, судороги в ногах.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, мигрень, парестезия, нарушения координации.
Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушение зрения, боль в ушах.
Со стороны органов дыхания: одышка.
Дерматологические реакции: кожные реакции, сыпь.
Со стороны мочеполовой системы: императивные позывы к мочеиспусканию, у женщин пременопаузного периода — метроррагия (ациклические кровотечения), у мужчин — импотенция.
Примечание: * изменения лабораторных показателей.
На фоне терапии интерфероном бета-lb в клинической практике, вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с применением препарата, отмечались ниже перечисленные нежелательные явления. Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: возникающие очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), иногда (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10000; <1/1000), очень редко (<1/10000).
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто — комплекс гриппоподобных симптомов*, озноб*, повышение температуры тела*, реакции в месте введения препарата* (воспаление *, боль; часто — некроз в месте введения препарата*); редко — боль в области грудной клетки, общее недомогание, повышенное потоотделение, увеличение или снижение массы тела. Частота гриппоподобного синдрома со временем снижается.
Со стороны крови и лимфатической системы: иногда — анемия, тромбоцитопения, лейкопения; редко — лимфаденопатия.
Со стороны эндокринной системы: редко — гипертиреоз, гипотиреоз, нарушение функции щитовидной железы.
Метаболические и алиментарные нарушения: редко — гипертриглицеридемия.
Со стороны центральной и периферической системы: редко — судороги, головокружение.
Психические нарушения: иногда — депрессия; редко — спутанность сознания, возбуждение, эмоциональная лабильность, суицидальные попытки, анорексия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — артериальная гипертензия; редко — кардиомиопатия, тахикардия, сильное сердцебиение; очень редко — вазодилятация.
Со стороны органов дыхания: редко — бронхоспазм, одышка.
Со стороны пищеварительной системы: иногда — тошнота, рвота; редко — панкреатит, диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: иногда — повышение активности ACT и АЛТ; редко — гипербилирубинемия, повышение активности ГГТ, гепатит.
Дерматологические реакции: иногда — крапивница, сыпь, зуд, алопеция; редко — изменение цвета кожи.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда — миалгия, мышечный гипертонус, артралгия.
Со стороны женской репродуктивной системы: редко — нарушение менструального цикла; очень редко — меноррагия (длительные менструальные кровотечения).
Аллергические и иммунопатологические реакции: редко — анафилактические реакции.
Примечание: *частота развития данных НЯ указана в соответствии с данными клинических исследований.
ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) — для уменьшения частоты и тяжести обострений у амбулаторных больных (т.е. пациентов, способных передвигаться без посторонней помощи) при наличии в анамнезе 2 и более обострений заболевания за последние 2 г с последующим полным или неполным восстановлением неврологического дефицита;
вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активным течением заболевания, характеризующимся обострениями или выраженным ухудшением неврологических функций в течение последних 2 лет — для уменьшения частоты и степени тяжести клинических обострений болезни, а также для замедления темпов прогрессирования заболевания.
гиперчувствительность к природному или рекомбинантному бета-интерферону или человеческому альбумину или любому другому компоненту препарата;
тяжелые формы депрессии и/или суицидальные мысли (в т.ч. в анамнезе);
заболевания печени в стадии декомпенсации;
беременность;
период грудного вскармливания.
С осторожностью:
заболевания сердца, в частности, сердечная недостаточность III–IV стадии по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации (NYHA), кардиомиопатия;
моноклональная гаммапатия;
анемия, тромбоцитопения, лейкопения;
нарушение функции печени;
эпилептические припадки в анамнезе;
тяжелые нарушения функции почек;
пациенты моложе 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения необходима осторожность при применении препарата).
Неизвестно, может ли препарат вызывать повреждение плода при лечении беременных женщин или влиять на репродуктивную функцию человека. В контролируемых клинических исследованиях у больных рассеянным склерозом отмечались случаи самопроизвольного аборта. В исследованиях у макак-резус человеческий интерферон бета-lb оказывал эмбриотоксическое действие и в более высоких дозах вызывал увеличение частоты абортов. Женщинам репродуктивного возраста при лечении этим препаратом следует пользоваться надежными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения препаратом Экставиа или планировании беременности рекомендуется отменить препарат.
Неизвестно, выделяется ли интерферон бета-lb с грудным молоком. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.
По рецепту.
Хранить в недоступном для детей месте.
Препарат содержит человеческий альбумин, и по этой причине существует весьма незначительный риск передачи вирусных заболеваний. Теоретический риск передачи болезни Крейтцфельдта-Якоба также считается крайне маловероятным.
Изменения лабораторных показателей. Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при ведении пациентов с рассеянным склерозом, перед началом терапии препаратом Экставиа, а также регулярно во время проведения лечения рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, числа тромбоцитов и биохимического анализа крови, а также проверять функцию печени (например активность ACT, АЛТ и ГГТ). При ведении пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией (по отдельности или в комбинации) может потребоваться более тщательный мониторинг развернутого анализа крови, включая определение количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.
Нарушения со стороны пищеварительной системы. В редких случаях на фоне применения препарата Экставиа наблюдалось развитие панкреатита, в большинстве случаев связанное с наличием гипертриглицеридемии.
Нарушения функции печени и желчевыводящих путей. Клинические исследования показали, что терапия препаратом Экставиа часто может приводить к бессимптомному повышению печеночных трансаминаз, которое в большинстве случаев выражено незначительно и носит преходящий характер.
Как и при лечении другими бета-интерферонами, тяжелые поражения печени (включая печеночную недостаточность) при применении препарата Экставиа наблюдаются редко. Наиболее тяжелые случаи отмечались у пациентов, подвергшихся воздействию гепатотоксичных лекарственных препаратов или веществ, а также при некоторых сопутствующих заболеваниях (например злокачественные заболевания с метастазированием, тяжелые инфекции и сепсис, злоупотребление алкоголем).
При лечении препаратом Экставиа необходимо осуществлять мониторинг функции печени (включая оценку клинической картины). Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови требует тщательного наблюдения и обследования. При значительном повышении трансаминаз в сыворотке крови или появлении признаков поражения печени (например желтухи) следует отменить препарат. При отсутствии клинических признаков поражения печени или после нормализации уровня печеночных ферментов возможно возобновление терапии с наблюдением за функцией печени.
Эндокринные нарушения. Пациентам с дисфункцией щитовидной железы рекомендуется регулярно проверять функцию щитовидной железы (гормоны щитовидной железы, ТТГ); в остальных случаях — по клиническим показаниям.
Заболевания сердечно-сосудистой системы. Препарат Экставиа необходимо применять с осторожностью у больных с заболеваниями сердца, в частности, при сердечной недостаточности III–IV стадии по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации (NYA), поскольку такие пациенты не были включены в клинические исследования.
Если на фоне лечения препаратом развивается кардиомиопатия и предполагается, что это связано с его применением, то лечение препаратом Экставиа следует прекратить.
Заболевания нервной системы. Больных необходимо информировать о том, что побочным эффектом препарата Экставиа могут быть депрессия и суицидальные мысли, при появлении которых следует немедленно обратиться к врачу.
В двух контролируемых клинических исследованиях с участием 1657 пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом не было выявлено достоверных различий частоты развития депрессии и суицидальных мыслей при применении препарата Экставиа или плацебо. Тем не менее следует проявлять осторожность при назначении препарата Экставиа больным с депрессивными расстройствами и суицидальными мыслями в анамнезе. При возникновении подобных явлений на фоне лечения, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отмены препарата.
Препарат Экставиа необходимо применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе.
Общие нарушения и реакции в месте инъекции. Могут наблюдаться серьезные аллергические реакции (редкие, но проявляющиеся в острой и тяжелой форме, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница).
При появлении признаков повреждения целостности кожи (например истечения жидкости из места инъекции) пациенту следует обратиться к врачу прежде, чем он продолжит выполнение инъекций.
У пациентов, получавших препарат Экставиа, наблюдались случаи некроза в месте инъекции. Некроз может быть обширным и распространяться на мышечные фасции, а также жировую ткань и, как следствие, приводить к образованию шрамов. В некоторых случаях необходимо удаление омертвевших участков или, реже, пересадка кожи. Процесс заживления при этом может занимать до 6 мес.
При появлении множественных очагов некроза лечение препаратом Экставиа следует прекратить до полного заживления поврежденных участков. При наличии одного очага, если некроз не слишком обширен, использование препарата может быть продолжено, поскольку у некоторых пациентов заживление омертвевшего участка в месте инъекции происходило на фоне его применения.
С целью снижения риска развития реакции и некроза в месте инъекции больным следует рекомендовать:
- проводить инъекции строго соблюдая правила асептики;
- каждый раз менять место инъекции;
- вводить препарат строго п/к.
Периодически следует контролировать правильность выполнения самостоятельных инъекций, особенно при появлении местных реакций.
Нейтрализующие антитела. Как и при лечении любыми другими препаратами с содержанием белка, при применении препарата Экставиа существует возможность образования антител. В ряде контролируемых клинических исследований производился анализ сыворотки крови каждые 3 мес для выявления развития антител к интерферону бета-1b.
В этих исследованиях было показано, что нейтрализующие антитела к интерферону бета-lb появлялись у 23–41% пациентов, что подтверждалось как минимум 2 последующими позитивными результатами лабораторных тестов. У 43–55% из этих пациентов в последующих лабораторных исследованиях было выявлено стабильное отсутствие антител к интерферону бета-lb.
Не было доказано, что наличие нейтрализующих антител сколько-нибудь значительно влияет на клинические результаты, включая данные МРТ. С развитием нейтрализующей активности не связывалось появление каких-либо побочных реакций.
Решение о продолжении или прекращении терапии должно основываться на показателях клинической активности заболевания, а не на статусе нейтрализующей активности.
Иммунные нарушения. Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатией иногда сопровождалось системным повышением проницаемости капилляров с развитием шока и летальным исходом.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Специальные исследования не проводились. Нежелательные явления со стороны ЦНС могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.