JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.
произведено BEN VENUE Laboratories Inc.
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде белой или почти белой лиофилизированной массы или порошка.
| 1 фл. | |
| бортезомиб (PS-341) | 3.5 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, азот.
Флаконы стеклянные объемом 10 мл (1) - блистеры (1) - пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде белой или почти белой лиофилизированной массы или порошка.
| 1 фл. | |
| бортезомиб (PS-341) | 3.5 мг |
[PRING] маннитол, азот.
38.5 мг - флаконы стеклянные вместимостью 10 мл (1) - блистеры (1) - пачки картонные.
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеасом. Бортезомиб - это обратимый ингибитор 26S-протеасомы клеток млекопитающих. 26S-протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином и обладает химотрипсиноподобным действием. Убиквитин - протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление химотрипсиноподобного действия протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.
In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.
При в/в болюсном введении бортезомиба в дозах 1 мг/м2 и 1.3 мг/м2 больным с множественной миеломой Cmax бортезомиба в плазме составляют соответственно 57 нг/мл и 112 нг/мл. При последующем введении препарата Cmax в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1 мг/м2 и 89-120 - для дозы 1.3 мг/м2.
Распределение
После однократного или многократного введения в дозах 1 мг/м2 и 1.3 мг/м2 средний Vd бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%.
Метаболизм
В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами CYP3А4, CYP2С19 и CYP1А2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2С9 в метаболизме бортезомиба незначительно.
Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не обладают активностью ингибиторов 26S-протеасомы.
Выведение
Средний T1/2 бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 ч. Препарат быстрее выводится после введения первой дозы по сравнению с последующими введениями. После первого введения в дозах 1 мг/м2 и 1.3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 л/ч и 112 л/ч, а после последующих введений - соответственно 15-32 л/ч.
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Исследований фармакокинетики бортезомиба у больных с нарушением функций печени не проводилось.
Фармакокинетика в/в вводимого бортезомиба в дозах 0.7-1.3 мг/м2 2 раза в неделю у больных со слабым умеренно выраженным или тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.
Монотерапия
Препарат вводят в/в струйно в течение 3-5 сек.
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз Велкейда должно пройти не менее 72 ч.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов Велкейд можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 недель (дни 1,8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Велкейда
При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением невропатии, лечение Велкейдом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Велкейдом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2, дозу 1 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Велкейда, если только польза от его применения явно не превышает риск.
При появлении связанной с применением Велкейда нейропатической боли и/или периферической невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Велкейд можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза.
Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной Велкейдом нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной невропатии.
| Тяжесть периферической невропатии | Изменение дозы и частоты введения |
| 1 степень (парестезия и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции | Доза и режим введения не требуют коррекции |
| 1 степень с болью или 2 степень (нарушение функции, но не повседневной активности) | Снизить дозу до 1 мг/м2 |
| 2 степень с болью или 3 степень (нарушение повседневной активности) | Приостановить применение Велкейда до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу Велкейда до 0.7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю |
| 4 степень (сенсорная невропатия, приводящая к инвалидности или двигательная невропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) | Прекратить применение Велкейда |
Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику Велкейда. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.
Комбинированная терапия
Велкейд вводят в/в струйно в течение 3-5 сек в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице. В циклах 1-4 Велкейд применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования Велкейда, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее не леченной множественной миеломой.
Велкейд 2 раза в неделю (циклы 1-4)
| 1 нед. | 2 нед. | 3 нед. | 4 нед. | 5 нед. | 6 нед. |
| Велкейд (1.3 мг/м2) | |||||
| 1-й день 4-й день | 8-й день 11-й день | Период отдыха | 22-й день 25-й день | 29-й день 32-й день | Период отдыха |
| Мелфалан (9 мг/м2)+преднизон (60 мг/м2) | |||||
| 1-й день 2-й день 3-й день 4-й день | - | Период отдыха | - | - | Период отдыха |
Велкейд 1 раз в неделю (циклы 5-9)
| 1 нед. | 2 нед. | 3 нед. | 4 нед. | 5 нед. | 6 нед. |
| Велкейд (1.3 мг/м2) | |||||
| 1-й день | 8-й день | Период отдыха | 22-й день | 29-й день | Период отдыха |
| Мелфалан (9 мг/м2)+преднизон (60 мг/м2) | |||||
| 1-й день 2-й день 3-й день 4-й день | - | Период отдыха | - | - | Период отдыха |
Коррекция дозы и схемы лечения при применении Велкейда совместно с мелфаланом и преднизоном
Перед началом нового цикла лечения:
— содержание тромбоцитов должно быть >70 000/мкл, а абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл;
— нeгематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения.
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
| Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла | |
| Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, или тромбоцитопения с кровотечением | В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25% |
| Содержание тромбоцитов ≤ 30 000/мкл или АСН ≤ 750/мкл в день введения Велкейда (кроме 1-го дня) | Отложить введение Велкейда |
| Несколько отсрочек введения Велкейда в одном цикле (>3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥2 раз при введении 1 раз в неделю) | Дозу Велкейда снижают на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2; с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2) |
| Heгематологическая токсичность >3 степени | Применение Велкейда откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение Велкейдом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2; с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической невропатии, связанной с применением Велкейда, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано выше в таблице 1. |
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в материалах производителей этих препаратов.
Правила приготовления и введения препарата
Велкейд является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.
Содержимое флакона (10 мл) растворяют в 3.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида.
Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида.
Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Симптомы: превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 раза сопровождалось острым падением АД и тромбоцитопенией со смертельным исходом.
Лечение: в случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания давления крови (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела. Специфический антидот к бортезомибу не известен.
В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYPЗА4. Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP3A кетоконазолом показало увеличение средних значений AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор CYP3A (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP2C19 омепразолом, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически незначимым.
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
При применении бортезомиба в сочетании с нейротоксичными препаратами (амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) возможно усиление периферической невропатии.
При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, снижающими АД, возможно усиление артериальной гипотензии соответственно.
В целом, показатели безопасности Велкейда при применении в монотерапии сходны с соответствующими показателями при применении Велкейда в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением Велкейда.
Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по системам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто (>10%), часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные случаи.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения; редко - ДВС-синдром.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, боли в области живота, диспепсия, снижение аппетита; часто - боли в горле, желудочно-пищеводный рефлюкс, непроходимость кишечника, вздутие живота, стоматит и изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, дисфагия, гепатит, повышение уровня ACT, ЩФ, ГГТ; нечасто - отрыжка, геморрагическая диарея, изъязвления на языке, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, рвота с кровью, паралитический илеус, гипербилирубинемия, повышение АЛТ, нарушение показателей функции печени; редко - ишемический колит, острый панкреатит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, дизестезия, головокружение, головная боль; часто - извращение вкуса, полиневропатия, судороги, обморок, тревожность; нечасто - потеря сознания, потеря вкуса; редко - энцефалопатия, вегетативная невропатия.
Со стороны органов слуха: нечасто - нарушение слуха; редко - двусторонняя глухота.
Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения, инфекция и раздражения конъюнктивы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотония, снижение АД, аритмия, тахикардия, фибрилляция предсердия, сердцебиение, отек легких, петехии; нечасто - застойная сердечная недостаточность, кардиогенный шок, снижение фракции выброса левого желудочка, обострение сердечной недостаточности, брадикардия, трепетание предсердий; редко - полная AV-блокада, тампонада сердца.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - носовое кровотечение, плевральный выпот, выделения из носа; нечасто - кровохарканье; редко - острое диффузное инфильтративное поражение легких, повышение давления в легочной артерии.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек и почечная недостаточность, затруднение мочеиспускания, гематурия.
Со стороны иммунной системы: очень часто - инфекции нижних отделов дыхательных путей и легких, назофарингит, герпес, бронхит; часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей, пневмония, постгерпетическая невралгия, синусит, фарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, инфицирование катетера, сепсис, гиперемия, гастроэнтерит; нечасто - повышенная чувствительность к препарату; редко - офтальмологический герпес; редко - герпетический менингоэнцефалит, отек Квинке.
Дерматологические реакции: очень часто - кожная сыпь, зуд, покраснения, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях, миалгия, артралгия.
Метаболические нарушения: часто - гипергликемия, гипогликемия, гипонатриемия.
Местные реакции: нечасто - боль в месте инъекции, флебит.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, слабость, повышение температуры тела, озноб, отеки нижних конечностей; нечасто - синдром лизиса опухоли.
Пациенты с мантийноклеточной лимфомой
Показатели безопасности Велкейда у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с лимфомой мантийных клеток, а периферическая невропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
Препарат предназначен для лечения:
— множественной миеломы (в составе комбинированной терапии 1-й линии).
— множественной миеломы у больных, ранее получивших терапию 1-й линии (терапия 2-й линии);
— мантийноклеточной лимфомы у больных, ранее получивших терапию 1-й линии.
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— детский возраст (отсутствие опыта применения);
— повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных компонентов препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при тяжелых нарушениях функций печени и почек.
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Лечение Велкейдом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Чаще всего при терапии Велкейдом наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. Кумулятивной токсичности в отношении тромбоцитопении при применении препарата 2 раза в неделю в рекомендованных дозах на протяжении 8 циклов не наблюдалось. При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию Велкейдом следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
В связи с возможным развитием непроходимости кишечника, при возникновении у больных запоров следует проводить динамическое наблюдение.
При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения Велкейдом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения Велкейда.
У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
Терапия Велкейдом часто сопровождается ортостатической гипотонией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и наблюдается в ходе всего лечения. Редко могут наблюдаться кратковременные потери сознания. Механизм развития ортостатической гипотонии неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной невропатией. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую невропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства "легкости в голове" или обморока. При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности. К развитию сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с сердечными заболеваниями в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие симптомы нарушений функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата Велкейд. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления им терапии Велкейдом ограничены.
Пациенты с симптомами нарушения функции печени, получающих лечение бортезомибом, должны тщательно мониторироваться на предмет возникновения токсичности, т.к. бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и клиренс его может уменьшиться при нарушении функции печени.
В редких случаях при применении препарата Велкейд наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмония, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и подщелачивание мочи.
При применении Велкейда у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с Велкейдом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Велкейдом головокружения, обморока или зрительных расстройств. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света, в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.
После растворения Велкейд можно хранить при температуре не выше 25°С в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.