Контролируемые клинические испытания
По данным семи двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических испытаний, у пациентов, принимавших орлистат по 120 мг 3 раза в сутки на фоне диеты, в течение первого и второго года наблюдения наиболее часто (с частотой ≥5%) и по крайней мере в 2 раза чаще, чем в группе плацебо (на фоне диеты), отмечались побочные явления со стороны ЖКТ, которые отражали механизм действия препарата (см. табл. 3).
Таблица 3
Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся в контролируемых клинических испытаниях орлистата
| Побочные эффекты | 1-й год наблюдения | 2-й год наблюдения | ||
| Орлистат (n=1913), % | Плацебо (n=1466), % | Орлистат (n=613), % | Плацебо (n=524), % | |
| Маслянистые выделения из прямой кишки | 26,6 | 1,3 | 4,4 | 0,2 |
| Выделение газов с некоторым количеством отделяемого | 23,9 | 1,4 | 2,1 | 0,2 |
| Императивные позывы на дефекацию | 22,1 | 6,7 | 2,8 | 1,7 |
| Жирный/маслянистый стул | 20,0 | 2,9 | 5,5 | 0,6 |
| Маслянистые испражнения | 11,9 | 0,8 | 2,3 | 0,2 |
| Учащение дефекации | 10,8 | 4,1 | 2,6 | 0,8 |
| Недержание кала | 7,7 | 0,9 | 1,8 | 0,2 |
Эти и другие часто наблюдаемые побочные реакции в основном были средней тяжести и преходящими, их частота уменьшалась на втором году лечения. В общем первый эпизод возникновения побочных эффектов отмечался в течение 3 мес от начала терапии. Продолжительность 50% всех желудочно-кишечных побочных эффектов, связанных с лечением орлистатом, составляла менее 1 нед, в большинстве случаев — не более 4 нед. Однако побочные действия со стороны ЖКТ у некоторых пациентов могут развиться в течение 6 и более месяцев терапии.
В контролируемых клинических испытаниях прекратить лечение из-за побочных эффектов были вынуждены 8,8% пациентов, принимавших орлистат, в сравнении с 5% в группе плацебо. В группе орлистата наиболее часто лечение прерывалось из-за побочных явлений со стороны ЖКТ.
В таблице 4 представлены побочные эффекты, которые были отмечены в семи мультицентровых, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, принимавших орлистат по 120 мг 3 раза в сутки в сочетании с диетой в течение 2 лет, с частотой ≥2% и превышавшей таковую в группе плацебо в сочетании с диетой ("-" означает отсутствие сообщений о частоте признака ≥2% и превышавшей плацебо).
Таблица 4
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях
|
Системы организма/Побочные эффекты | 1-й год наблюдения | 2-й год наблюдения | ||
| Орлистат (n=1913), % | Плацебо (n=1466), % | Орлистат (n=613), % | Плацебо (n=524), % | |
| Со стороны органов ЖКТ | ||||
| боль/дискомфорт в животе | 25,5 | 21,4 | - | - |
| тошнота | 8,1 | 7,3 | 3,6 | 2,7 |
| инфекционная диарея | 5,3 | 4,4 | - | - |
| боль/дискомфорт в прямой кишке | 5,2 | 4,0 | 3,3 | 1,9 |
| заболевания зубов | 4,3 | 3,1 | 2,9 | 2,3 |
| заболевания десен | 4,1 | 2,9 | 2,0 | 1,5 |
| рвота | 3,8 | 3,5 | - | - |
| Со стороны респираторной системы | ||||
| грипп | 39,7 | 36,2 | - | - |
| инфекции верхних дыхательных путей | 38,1 | 32,8 | 26,1 | 25,8 |
| инфекции нижних дыхательных путей | 7,8 | 6,6 | - | - |
| симптомы со стороны лор-органов | 2,0 | 1,6 | - | - |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата | ||||
| боль в спине | 13,9 | 12,1 | - | - |
| боль в нижних конечностях | - | - | 10,8 | 10,3 |
| артрит | 5,4 | 4,8 | - | - |
| миалгия | 4,2 | 3,3 | - | - |
| нарушение функции суставов | 2,3 | 2,2 | - | - |
| тендинит | - | - | 2,0 | 1,9 |
| Со стороны нервной системы и органов чувств | ||||
| головная боль | 30,6 | 27,6 | - | - |
| головокружение | 5,2 | 5,0 | - | - |
| тревога | 4,7 | 2,9 | 2,8 | 2,1 |
| депрессия | - | - | 3,4 | 2,5 |
| отит | 4,3 | 3,4 | 2,9 | 2,5 |
| Организм в целом | ||||
| утомляемость | 7,2 | 6,4 | 3,1 | 1,7 |
| нарушение сна | 3,9 | 3,3 | - | - |
| Со стороны кожных покровов | ||||
| сыпь | 4,3 | 4,0 | - | - |
| сухость кожи | 2,1 | 1,4 | - | - |
| Со стороны мочеполовой системы | ||||
| нерегулярный менструальный цикл | 9,8 | 7,5 | - | - |
| вагинит | 3,8 | 3,6 | 2,6 | 1,9 |
| инфекции мочевыводящего тракта | 7,5 | 7,3 | 5,9 | 4,8 |
| Прочие | ||||
| отек стоп | - | - | 2,8 | 1,9 |
Другие клинические исследования и постмаркетинговый опыт
Имеются редкие сообщения о реакциях гиперчувствительности к орлистату, включающих зуд, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксию.
Описаны очень редкие случаи буллезной сыпи, повышения активности трансаминаз и ЩФ, а также отдельные, возможно серьезные, случаи развития гепатита.
В постмаркетинговый период зарегистрированы случаи панкреатита (причинно-следственная связь с приемом орлистата или патофизиологические механизмы развития не установлены).
В клинических исследованиях у больных сахарным диабетом типа 2 характер и частота нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми у людей без сахарного диабета с избыточной массой тела и ожирением.
По данным Physician Desk Reference (2009), орлистат показан для лечения ожирения, в т.ч. уменьшения и поддержания массы тела, в сочетании с гипокалорийной диетой. Орлистат также показан для уменьшения риска повторной прибавки массы тела после ее первоначального снижения. Орлистат показан пациентам с ожирением при индексе массы тела (ИМТ, его расчет — см. "Особые указания") ≥30 кг/м2 или ≥27 кг/м2 при наличии других факторов риска (сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия).
Гиперчувствительность, синдром хронической мальабсорбции, холестаз.
Адекватных хорошо контролируемых исследований орлистата у беременных женщин не проводилось. Поскольку данные испытаний на животных не всегда могут предопределить ответную реакцию у человека, орлистат не рекомендуется применять во время беременности.
Категория действия на плод по FDA — X.
Неизвестно, секретируется ли орлистат в грудное молоко, не следует применять его у кормящих женщин.
Хранить в недоступном для детей месте.
Степень ожирения оценивают по индексу массы тела (ИМТ), который рассчитывают по формуле: ИМТ = M/P2, где M — масса тела, кг; P — рост, м.
Перед назначением орлистата следует исключить органическую причину ожирения, например гипотиреоз.
На время лечения рекомендуют сбалансированную низкокалорийную диету, в которой жиры обеспечивают не более 30% калорий. Вероятность развития побочных явлений со стороны ЖКТ увеличивается при высоком содержании в пище жиров (более 30% суточной калорийности). Суточный прием жиров, углеводов и белков должен быть распределен между тремя основными приемами пищи. Поскольку орлистат уменьшает всасывание некоторых жирорастворимых витаминов, для обеспечения адекватного их поступления в организм пациенты должны принимать поливитаминные препараты, содержащие жирорастворимые витамины. Кроме того, содержание витамина D и бета-каротина у пациентов с ожирением может быть ниже, чем у людей, не страдающих ожирением. Поливитамины следует принимать за 2 ч до или через 2 ч после приема орлистата, например перед сном. Прием орлистата в дозах, превышающих 120 мг 3 раза в сутки, не обеспечивает дополнительного эффекта. У пациентов, одновременно принимающих орлистат и циклоспорин, требуется более частый мониторинг содержания циклоспорина в плазме.
У пациентов, не получавших профилактически витаминные добавки, при двух и более последовательных визитах к врачу на протяжении первого и второго годов лечения орлистатом было зафиксировано понижение уровня витаминов в плазме в следующем проценте случаев (в скобках указаны данные в группе плацебо): витамин А 2,2% (1%), витамин D 12,0% (6,6%), витамин Е 5,8% (1%), бета-каротин 6,1% (1,7%).
У некоторых пациентов на фоне орлистата может увеличиваться содержание оксалатов в моче.
Как и для других препаратов для уменьшения массы тела, у некоторых групп пациентов (например с нервной анорексией или булимией) существует вероятность злоупотребления орлистатом.
Индукция орлистатом снижения массы тела может сочетаться с улучшением метаболического контроля сахарного диабета, что потребует уменьшения доз пероральных гипогликемических средств (производных сульфанилмочевины, метформина и др.) или инсулина.