Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой кода "4142" на одной стороне и знака двойной волны на другой стороне.
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| дронедарона гидрохлорид | 426 мг |
| (соответствует дронедарону — 400 мг) | |
| вспомогательные вещества: гипромеллоза (6 мПа·с) — 26 мг; крахмал кукурузный — 45,5 мг; кросповидон (тип А) — 65 мг; полоксамер 407 — 40 мг; лактозы моногидрат — 41,65 мг; кремния диоксид коллоидный — 2,6 мг; магния стеарат — 3,25 мг | |
| состав оболочки: гипромеллоза — 7,25 мг; титана диоксид (Е171) — 1 мг; макрогол 6000 — 1,75 мг; воск карнаубский — следы |
в блистере 10 шт.; в пачке картонной 1, 2, 6 или 10 блистеров.
Дронедарон обладает электрофизиологическими свойствами, характерными для всех четырех классов антиаритмиков по классификации Воген-Вильямса. Дронедарон является блокатором нескольких ионных каналов, ингибирующим калиевые токи (эффект антиаритмиков III класса), включая выходящий калиевый ток задержанного выпрямления, активируемый ацетилхолином (IK (Ach), сверхбыстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKur), быстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IКг) и медленный выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKs). За счет этого происходит удлинение потенциала действия и рефрактерного периода клеток миокарда. Дронедарон также ингибирует натриевые токи (эффект антиаритмиков IB класса) и кальциевые токи (эффект антиаритмиков IV класса). Дронедарон является неконкурентным антагонистом адренергической активности (эффект антиаритмиков II класса).
У животных, в зависимости от используемой экспериментальной модели, дронедарон предотвращает развитие мерцательной аритмии или восстанавливает нормальный синусовый ритм. Также он предотвращает развитие желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков на некоторых экспериментальных моделях у животных. Дронедарон урежает сердечный ритм. Удлиняет продолжительность периода Венкебаха и интервалы АН, PQ, QT, при этом не оказывая влияния или вызывая слабое удлинение интервалов QTc (QT, корректированного по формуле Bazett), HV и QRS. Он увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий, AV узла и желудочков с минимальной степенью обратной зависимости этого увеличения от ЧСС. Дронедарон снижает АД, сократимость миокарда (dP/dt max) без изменения фракции выброса левого желудочка, а также потребление кислорода миокардом.
Дронедарон обладает сосудорасширяющим действием, связанным с активацией синтеза оксида азота, и более выраженным в коронарных, чем в периферических артериях.
Дронедарон оказывает непрямое антиадренергическое действие, снижает опосредуемую через альфа-адренергические рецепторы реакцию АД на эпинефрин (адреналин) и опосредуемую через бета1- и бета2-адренергические рецепторы реакции на изопротеренол.
У здоровых добровольцев при приеме 400 мг дронедарона 2 раза в сутки и в более высоких дозах наблюдалось умеренное увеличение продолжительности интервала PR и QTc. Даже при приеме дронедарона в дозе 1600 мг 2 раза в сутки продолжительность интервала QTc не превышала 500 мс.
Уменьшение риска госпитализации и смерти по поводу сердечно-сосудистых заболеваний
При приеме в дозе 400 мг 2 раза в день дронедарон по сравнению с плацебо и независимо от сопутствующей терапии (ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, дигоксин, статины, БКК, диуретики) снижает на 24,2% риск госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний или смертности по любой причине у пациентов с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий или с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий в анамнезе, имеющих дополнительные факторы риска, включая возраст, артериальную гипертензию, сахарный диабет, предшествующее нарушение мозгового кровообращения, размер левого предсердия (>50 мм) или фракцию выброса левого желудочка (менее 0,40). В частности дронедарон уменьшает риск сердечно-сосудистой смертности на 30%, внезапной смертности, обусловленной сердечно-сосудистыми причинами, на 59,5% и смертности от инсульта на 38,3%.
Поддержание синусового ритма
Дронедарон способствует поддержанию синусового ритма, снижая риск возникновения рецидива мерцательной аритмии/трепетания предсердий в течение 6 мес — на 55% и в течение 12 мес — на 25% по сравнению с плацебо.
Влияние на ЧСС
При постоянной форме мерцательной аритмии (длящейся более 6 мес) при применении дронедарона в дополнение к общепринятой терапии на 14-й день лечения уменьшается ЧСС в покое (в среднем приблизительно на 9 уд./мин) и во время максимальной физической нагрузки (в среднем на 25 уд./мин). Этот эффект не зависит от стандартной терапии, направленной на контроль ЧСС.
У пациентов, получающих дронедарон с целью поддержания синусового ритма, в случае возникновения рецидива мерцательной аритмии последний протекает с меньшей частотой желудочковых сокращений, чем таковой у пациентов, не получающих дронедарон.
Всасывание. При приеме внутрь одновременно с пищей дронедарон хорошо абсорбируется (не менее 70%). Однако в связи с пресистемным метаболизмом при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность дронедарона (принятого с пищей) составляет 15%. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность дронедарона в 2–4 раза. После приема внутрь с пищей Cmax дронедарона и его основного активного метаболита (N-дебутилметаболита) в плазме достигается в течение 3–6 ч. При курсовом приеме по 400 мг 2 раза в день CSS в плазме достигается за 4–8 дней лечения, и среднее значение коэффициента накопления дронедарона составляет 2,6–4,5. Среднее значение Cmax дронедарона в равновесном состоянии составляет 84–147 нг/мл, концентрация основного N-дебутилметаболита имеет такие же средние значения. При увеличении доз дронедарона значения Cmax и AUC дронедарона и его N-дебутилметаболита также повышаются, причем их повышение незначительно опережает простую пропорциональность дозе: увеличение дозы в 2 раза приводит к увеличению соответствующих фармакокинетических показателей в 2,5–3 раза.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови дронедарона и его N-дебутилметаболита in vitro превышает 98% и является ненасыщаемой. Оба вещества связываются преимущественно с альбумином. После внутривенного введения VSS колеблется от 1200 до 1400 л.
Метаболизм. Дронедарон интенсивно метаболизируется преимущественно с помощью изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие"). Основной путь метаболизма состоит из N-дебутилирования с образованием основного активного метаболита, присутствующего в крови с его последующим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболита пропионовой кислоты с ее дальнейшим окислением. Моноаминооксидазы частично вносят свой вклад в метаболизм активного метаболита дронедарона. Фармакодинамическая активность N-дебутилметаболита в 3–10 раз меньше фармакодинамической активности дронедарона.
Выведение. После приема внутрь примерно 6% меченого радиоактивным изотопом дронедарона выводится почками, преимущественно в виде метаболитов (неизмененный дронедарон в моче не определяется), и 84% выделяется через кишечник, также преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного введения клиренс дронедарона из плазмы крови составляет 130–150 л/ч. Конечный T1/2 дронедарона — около 25–30 ч, а его N-дебутилметаболита — около 20–25 ч. У пациентов после окончания приема препарата по 400 мг 2 раза в день дронедарон и его метаболит полностью выводятся из плазмы крови в течение 2 нед.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Фармакокинетика дронедарона у пациентов с мерцательной аритмией не отличается от таковой, у здоровых добровольцев. Основные источники вариабельности плазменных концентраций дронедарона (возраст, пол, масса тела, сопутствующий прием слабых и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4) влияют на его плазменные концентрации довольно слабо (изменяют менее чем в 2 раза).
Пол. Плазменные концентрации дронедарона у женщин в среднем на 30% выше, чем у мужчин.
Пожилой возраст. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, плазменные концентрации дронедарона на 23% выше, чем у пациентов моложе 65 лет.
Нарушение функции печени. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени плазменные концентрации общего и несвязанного дронедарона возрастают в 1,3 и 2 раза соответственно, а активного метаболита — уменьшаются в 1,6–1,9 раза (см. раздел "Способ применения и дозы").
Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику дронедарона не изучалось (см. раздел "Противопоказания").
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. и с тяжелыми поражениями почек, изменений показателей фармакокинетики не отмечалось, что связано с очень незначительным выведением дронедарона через почки (см. раздел "Способ применения и дозы").
Внутрь, во время еды (во время завтрака и ужина), запивая 1/2 стакана воды. Лечение препаратом Мультак
Симптомы: при передозировке можно ожидать развития более резко выраженных известных нежелательных явлений (выраженной брадикардии, значительного удлинения интервала QT, тошноты, рвоты и др., см. раздел "Побочные действия").
Лечение: в случае передозировки следует отменить препарат. Если после приема чрезмерной дозы прошло не более нескольких часов, то можно попытаться вызвать рвоту или провести промывание желудка. В случае передозировки следует постоянно контролировать ЧСС и АД. В случае передозировки лечение должно быть поддерживающим основные функции организма и симптоматическим.
Возможность выведения дронедарона и его метаболитов с помощью диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации) не изучалась. Специфического антидота нет.
Дронедарон метаболизируется преимущественно с помощью изофермента CYP3A4 (см. раздел "Фармакокинетика") и является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Поэтому ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 имеют потенциальную возможность взаимодействия с дронедароном, а дронедарон имеет потенциальную возможность взаимодействия с фармакологическими препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6. Он также обладает потенциальной возможностью ингибирования транспорта Р-гликопротеина. In vitro дронедарон и/или его метаболиты имеют потенциал ингибирования переноса органических анионов и катионов с помощью переносчика органических анионов (ПОА), транспортного полипептида для органических анионов (ТПОА) и переносчика органических катионов (ПОК). Дронедарон не обладает значимым потенциалом ингибирования изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 и CYP2B6.
Может ожидаться также потенциальное фармакодинамическое взаимодействие с бета-адреноблокаторами, БКК и дигоксином.
В клинических исследованиях пациенты, принимавшие дронедарон, получали различную сопутствующую терапию, включавшую бета-адреноблокаторы, дигоксин, БКК (включая урежающие ЧСС верапамил и дилтиазем), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и антикоагулянты.
Влияние других ЛС на препарат Мультак
Данные, полученные из клинических исследований
Данные, представленные в этом разделе, основаны на результатах 5 плацебо-контролируемых исследований (ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO и DAFNE), в которых дронедарон принимался пациентами с мерцанием и трепетанием предсердий. В этих исследованиях в общей сложности участвовало 6285 пациентов, из них 3282 пациента получали дронедарон по 400 мг 2 раза в день и 2875 пациентов получали плацебо.
Средняя продолжительность наблюдения в этих исследованиях составляла 12 мес, а в исследовании ATHENA максимальный период наблюдения составил 30 мес.
Частота возникновения связанных с лечением побочных эффектов не зависела от пола, расовой принадлежности или возраста пациентов.
В клинических исследованиях преждевременное прекращение приема препарата в результате развития нежелательных явлений наблюдалось у 11,8% пациентов, принимавших дронедарон, и у 7,7% пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения приема дронедарона были нарушения со стороны пищеварительной системы (у 3,2% пациентов против 1,8% пациентов при приеме плацебо).
Перечисленные ниже нежелательные явления даны в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто — ≥10%; часто — ≥1–<10%; нечасто — ≥0,1–<1%; редко — ≥0,01–<0,1%; очень редко — <0,01% (включая отдельные случаи); частота неизвестна: (по имеющимся данным нельзя установить частоту встречаемости побочного эффекта).
Нарушения со стороны сердца: часто — брадикардия.
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — дисгевзия (извращение вкуса); редко — агевзия (утрата вкусовой чувствительности).
Нарушения со стороны ЖКТ: часто — диарея, рвота, тошнота, абдоминальные боли, диспепсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь (включая генерализованную, макулезную, макулопапулезную), кожный зуд; нечасто — эритема (включая эритему и эритематозную сыпь), экзема, фотосенсибилизация, аллергический дерматит, дерматит.
Общие: часто — повышенная утомляемость, слабость.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто — удлинение интервала QTc (>450 мс — у мужчин, >470 мс — у женщин) (у 27,6% пациентов при приеме дронедарона и у 18,7% пациентов при приеме плацебо).
Повышение концентрации креатинина плазмы крови на ≥10% на 5-й день после начала лечения, достигающее плато к 7-му дню, обратимое после отмены дронедарона, и связанное с ингибированием секреции креатинина на уровне канальцев без влияния препарата на скорость клубочковой фильтрации или почечный кровоток.
Данные, полученные при постмаркетинговом применении препарата
Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна — сердечная недостаточность (нельзя исключить взаимосвязь с приемом дронедарона, хотя сердечная недостаточность может быть и осложнением заболеваний сердца, включая мерцание и трепетание предсердий).
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.
Мерцание предсердий или трепетание предсердий в анамнезе или в настоящее время (для снижения риска госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний) (см. раздел "Фармакодинамика).
повышенная чувствительность к дронедарону или вспомогательным веществам препарата;
AV блокада II или III степени или синдром слабости синусового узла (за исключением применения у пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма);
выраженная брадикардия (ЧСС <50 уд/мин);
продолжительность интервала QTc ≥500 мс;
хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA или хроническая сердечная недостаточность III функционального класса по классификации NYHA с недавней декомпенсацией, потребовавшей госпитализации или направления в специализированную клинику;
одновременный прием сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир (см. раздел "Взаимодействие");
одновременный прием препаратов, способных вызывать развитие пароксизмальных тахикардий, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт": фенотиазинов, цизаприда, бепридила, трициклических антидепрессантов, терфенадина и некоторых макролидов для приема внутрь, антиаритмиков I и III классов (см. раздел "Взаимодействие");
тяжелая печеночная недостаточность;
тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин);
беременность (см. раздел "Применение при беременности и кормлении грудью");
период лактации (см. раздел "Применение при беременности и кормлении грудью");
наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за наличия в составе препарата лактозы в качестве вспомогательного вещества);
детский возраст до 18 лет (отсутствие клинического опыта применения дронедарона).
Если у пациента одно из вышеперечисленных заболеваний или состояний, перед применением препарата обязательно следует проконсультироваться с врачом.
С осторожностью:
при гипокалиемии, гипомагниемии (дефицит калия или магния должен быть обязательно восполнен до начала и во время лечения препаратом Мультак
Беременность. Отсутствует достаточное количество данных по применению препарата Мультак
По рецепту.
Хранить в недоступном для детей месте.
Пациенты с развившейся или усилившейся хронической сердечной недостаточностью во время приема дронедарона
Пациенты должны быть предупреждены, что в случае развития у них проявлений или симптомов хронической сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, периферических отеков или появления одышки, им следует срочно обратиться к своему лечащему врачу. Имеются ограниченные данные о развитии или усугублении на фоне лечения препаратом Мультак
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.