Прозрачная жидкость, от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободная от видимых включений.
Амджен Европа Б.В., Минервум, 7061, NL-4817ZK, Бреда, Нидерланды.
Представитель в России ООО "Амджен".
123317, Москва, Пресненская набережная, 8, блок 1, 7-й этаж.
Тел: (495) 745-04-78; факс: (499) 995-19-65.
| Раствор для подкожного введения | 1 мл |
| каждый предварительно заполненный шприц содержит | |
| активное вещество: | |
| деносумаб | 60 мг |
| вспомогательные вещества: сорбитол (Е420) — 47 мг; уксусная кислота ледяная — 1 мг; полисорбат 20 — 0,1 мг; натрия гидроксид — до рН 5,0–5,5; вода для инъекций — до 1 мл |
Механизм действия
Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κВ (RANKL), и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL — активатора ядерного фактора κВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоев кости.
Фармакодинамические эффекты
Назначение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани — 1С-телопептида (СТХ) — приблизительно на 70% в течение 6 ч после подкожного введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между дозированием. Скорость снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани, наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например костноспецифической ЩФ и сывороточного N-концевого пропептида коллагена I типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба. Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее чем через 9 мес после приема последней дозы препарата. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.
Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения — 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах.
В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc) приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.
Иммуногенность
Деносумаб — человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других ЛС белковой природы, существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13000 пациентов были обследованы на предмет образования связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.
Клиническая эффективность
Лечение остеопороза в постменопаузе
У женщин с постменопаузальным остеопорозом Пролиа
При п/к введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.
Всасывание
После п/к введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и Cmax — 6 мкг/мл (диапазон 1–17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2–28 дней). После достижения Cmax содержание препарата в сыворотке крови снижалось с T1/2 26 дней (диапазон 6–52 дня) и далее в течение 3 мес (диапазон 1,5–4,5 мес). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 мес от последнего введения препарата.
Распределение
Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за все время приема многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 мес.
Метаболизм
Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.
Выведение
На основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.
Отдельные группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (65 лет или старше). Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба, по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 до 87 лет.
Дети и подростки (до 18 лет). Фармакокинетика у детей не изучалась.
Расовая принадлежность. Фармакокинетика деносумаба не зависит от расовой принадлежности.
Пациенты с почечной недостаточностью. В исследовании данных 55 пациентов с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба, поэтому не требуется коррекция режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности.
Хроническая печеночная недостаточность. Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.
Введение
Проведение инъекции препарата требует предварительного обучения — см. рекомендации по введению препарата, приведенные в конце настоящего раздела.
Доза
Рекомендуемая доза препарата Пролиа
В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата.
В клинических исследованиях вводили дозы деносумаба до 180 мг каждые 4 нед (кумулятивная доза до 1080 мг в 6 мес).
Данные, полученные при контролируемом применении в клинических исследованиях.
Нежелательные реакции приводятся по классам систем органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA). Частота возникновения определена следующим образом: очень часто — >1 из 10; часто — >1 из 100 и <1 из 10; нечасто — >1 из 1000 и <1 из 100; редко — >1 из 10000 и <1 из 1000; очень редко <1 из 10000.
В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности.
| Класс системы органов | Частота | Нежелательная реакция |
| Инфекции и инвазии | Нечасто | Воспаление подкожной клетчатки |
| Со стороны метаболизма и электролитного обмена | Очень редко | Гипокальциемия1 |
| Со стороны органов зрения | Часто | Катаракта2 |
| Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки | Нечасто | Экзема3 |
| Со стороны костно- мышечной системы и соединительной ткани | Часто | Боль в конечностях |
| Редко | Остеонекроз челюсти |
1 Cм. раздел "Особые указания".
2 У мужчин, получающих андрогендепривационную терапию по поводу рака предстательной железы.
3 Включая дерматиты, аллергические дерматиты, атопический дерматит, контактный дерматит.
лечение постменопаузального остеопороза;
лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы и у мужчин, с раком предстательной железы, получающих гормондепривационную терапию.
повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
гипокальциемия.
Нет каких-либо данных по применению препарата во время беременности. Пролиа
По рецепту.
Рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D во время применения препарата Пролиа
Раствор для подкожного введения, 60 мг/мл. В одноразовом предварительно заполненном шприце (ПЗШ) 1 мл из стекла I гидролитического класса с иглой 27G из нержавеющей стали, эластомерным колпачком и эластомерным плунжером, ламинированным фторполимером (с защитным устройством для иглы или без него). Маркированный шприц помещают в пачку картонную.
ПЗШ может быть дополнительно помещен в контурную ячейковую упаковку с термоэтикеткой. Каждую контурную ячейковую упаковку помещают в пачку картонную.
Пачка картонная снабжена отрывной карточкой-напоминанием с двумя напоминающими наклейками.
Пролиа
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.