Таблетки, покрытые оболочкой коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне гравировка "IRESSA" и "250", другая сторона таблетки не маркирована; на изломе таблетка белого цвета.
| 1 таб. | |
| гефитиниб | 250 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, повидон, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 300, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171).
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
Таблетки, покрытые оболочкой коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне гравировка "IRESSA" и "250", другая сторона таблетки не маркирована; на изломе таблетка белого цвета.
| 1 таб. | |
| гефитиниб | 250 мг |
[PRING] лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, повидон, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 300, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171).
10 шт. - блистеры (3) - пакетики из алюминиевой фольги (1) - пачки картонные.
Противоопухолевый препарат. Являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток.
Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.
Клинические данные свидетельствуют о том, что Иресса® обладает объективным противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.
Исследование III фазы INTEREST показало, что Иресса®, в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и превосходящее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.
Всасывание
После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. Cmax в плазме крови достигается в течение 3–7 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе желудочного рН выше 5, биодоступность гефитиниба снижалась на 47%.
Распределение
Регулярное применение препарата 1 раз/сут приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. Css достигается после приема 7-10 доз.
Vd гефитиниба при достижении Css составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях.
Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином и α1-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.
Метаболизм
Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму посредством изофермента CYP3A4.
Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенизированной фенильной группы.
Основной метаболит, определяемый в плазме крови человека – О-десметилгефитиниб. Метаболит обладает в 14 раз меньшей активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.
Выведение
Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. T1/2 в среднем составляет 41 ч. Препарат выводится в основном с калом. С мочой выводится менее 4% от введенной дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Связи между нижним уровнем Css препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.
На фоне ежедневного приема Ирессы в дозе 250 мг Css, время ее достижения и общий плазменный клиренс были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с умеренной печеночной недостаточностью. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что Css у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.
Особенности фармакокинетики гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.
Препарат назначают внутрь по 250 мг 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи.
Перед приемом таблетку можно растворить в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости не могут быть использованы для растворения препарата. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного растворения (приблизительно 10 мин) и тут же выпить полученный раствор. Налить еще половину стакана воды, обмывая стенки и выпить полученный раствор. Раствор Ирессы можно также вводить через назогастральный зонд.
Не требуется коррекции дозы Ирессы в зависимости от возраста пациента, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.
При плохо купирующейся диарее на фоне лечения или при побочных реакциях со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней) с последующим возобновлением приема Ирессы в дозе 250 мг/сут.
Симптомы: увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом, диареи и кожной сыпи.
Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот не известен.
Совместное назначение Ирессы и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений AUC для гефитиниба на 83%.
Одновременное назначение Ирессы и итраконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, т.к. нежелательные явления зависят от дозы и концентрации.
Одновременное назначение Ирессы и препаратов, способствующих значительному и длительному повышению рН желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%.
При совместном применении Ирессы и винорельбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.
Препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитураты, настойка зверобоя, может снизить эффективность Ирессы.
Наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи.
Обычно неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Приблизительно у 8% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности).
Однако только у 1% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций.
Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1% - ≤ 10%); нечасто (>0.1% - ≤ 1%); редко (>0.01% - ≤ 0.1%); очень редко (< 0.01%).
Со стороны свертывающей системы крови: часто - гематурия и носовое кровотечение; нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея (в отдельных случаях - выраженная), тошнота; часто – рвота, анорексия, стоматит, дегидратация, бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз; редко - панкреатит.
Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, блефарит; нечасто - обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода).
Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи на фоне эритемы; часто - изменения ногтей, алопеция; очень редко - токсический эпидермальный некролиз и многоформная экссудативная эритема.
Аллергические реакции: очень редко – ангионевротический отек, крапивница.
Прочие: часто - астения, повышение температуры тела.
— местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.
— беременность;
— период лактации;
— детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценена);
— повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения Ирессой); при повышении активности печеночных трансаминаз.
Применение препарата Иресса® противопоказано при беременности и в период лактации.
Мужчинам и женщинам детородного возраста в период приема Ирессы и, как минимум, в течение 3 месяцев после лечения следует использовать надежные методы контрацепции.
Иногда на фоне приема Ирессы отмечались интерстициальные поражения легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата следует прекратить и провести незамедлительное обследование пациента. Если подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, Ирессу следует отменить и назначить пациенту соответствующее лечение.
Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27000 пациентов, принимающих Ирессу®) по сравнению с другими странами (в 0.3% случаев среди 39000 пациентов).
Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких были отмечены: курение, тяжелое общее состояние (PS >2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии < 50%, продолжительность болезни (НМРЛ) < 6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (> 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.
На фоне приема Ирессы было отмечено бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз, в связи с этим в период лечения следует периодически оценивать функцию печени. При выраженном повышении активности трансаминаз прием препарата должен быть прекращен.
У пациентов, принимающих варфарин, в период лечения Ирессой необходимо проводить регулярный контроль протромбинового времени.
Пациент должен быть предупрежден, что при появлении любых симптомов со стороны органа зрения или при развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии, следует незамедлительно обратиться к врачу.
При применении Ирессы в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (1 летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще 1 случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии Ирессой. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении Ирессой подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции препарат Иресса® следует назначать с осторожностью, в связи с наличием в составе лактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Поскольку во время проведения терапии препаратом Иресса® могут развиться такие побочные действия как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30°C. Срок годности – 2 года.