ГлаксоСмитКляйн Трейдинг ЗАО
произведено GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы от светло-желтого до зеленовато-желтого цвета.
| 1 фл. | |
| топотекан (в форме гидрохлорида) | 4 мг |
Вспомогательные вещества: винная кислота, маннитол, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид.
Флаконы стеклянные объемом 17 мл (1) - пачки картонные.
Флаконы стеклянные объемом 17 мл (5) - поддоны пластиковые (1) - пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы от светло-желтого до зеленовато-желтого цвета.
| 1 фл. | |
| топотекан (в форме гидрохлорида) | 4 мг |
[PRING] винная кислота, маннитол, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид.
Флаконы стеклянные объемом 17 мл (1) - пачки картонные.
Флаконы стеклянные объемом 17 мл (5) - поддоны пластиковые (1) - пачки картонные.
Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I - фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепенной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма.
Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.
Распределение
При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней AUC увеличивалась пропорционально увеличению дозы.
Связывание топотекана с белками плазмы - 35%. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. Vd составляет около 132 л.
Метаболизм
Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом.
Топотекан не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3А, CYP4A, а также не ингибировал цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.
Выведение
При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней клиренс топотекана - 64 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. T1/2 составляет 2-3 ч. 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41-60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшается на 67%. Vd несколько уменьшается и, таким образом, T1/2 увеличивается только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сокращается до 34%. Vd уменьшается приблизительно на 25%, что приводит к увеличению среднего T1/2 с 1.9 ч до 4.9 ч.
У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс лактона топотекана снижается до 67%, а общий плазменный клиренс - на 10% по сравнению с контрольной группой. T1/2 топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений Vd не наблюдается.
При назначении Гикамтина в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19.1 л/ч/м2 по сравнению с 21.3 л/ч/м2).
Гикамтин® вводят в виде 30-минутной в/в инфузий.
Взрослые и пожилые пациенты
Перед назначением первого курса терапии Гикамтином количество нейтрофилов должно быть >1500/мкл, тромбоцитов >100 000/мкл, уровень гемоглобина >9 г/дл.
При мелкоклеточном раке легких и раке яичников назначают по 1.5 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели.
Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у больных раком яичников составляет 8-11.7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого - 6.1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии).
Повторные курсы терапии Гикамтином можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы >1000/мкл, тромбоциты >100 000/мкл, гемоглобин > 9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).
При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 7 дней или более, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует снизить дозу препарата до 1.25 мг/м2/сут или при необходимости до 1 мг/м2/сут или последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены.
При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии <25 000/мкл дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.
Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозы ниже 1 мг/м2, терапию топотеканом следует прекратить.
При раке шейки матки рекомендуемая доза Гикамтина составляет 0.75 мг/м2 в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии после введения Гикамтина проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м2. Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания Гикамтин® следует отменить.
Повторные курсы терапии Гикамтином можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы >1000/мкл, тромбоциты >100 000/мкл, гемоглобин >9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).
При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38°С и выше при количестве нейтрофилов <1000/мкл) для последующих курсов рекомендуется снизить дозу Гикамтина на 20% до 0.6 мг/м2.
При снижении числа тромбоцитов <10 000/мкл дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.
В качестве альтернативы снижению дозы при фебрильной нейтропении пациентам рекомендуется введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозы), начиная с 4-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии Гикамтином). Если фебрильная нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата для последующих курсов должны быть уменьшены на 20% до 0.45 мг/м2.
При монотерапии для пациентов с КК > 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК от 20 до 39 мл/мин составляет 0.75 мг/м2/сут. Рекомендации по режиму дозирования у пациентов со снижением КК < 20 мл/мин отсутствуют.
При комбинированной терапии Гикамтином с цисплатином для лечения рака шейки матки начинать терапию рекомендуется только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1.5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1.5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы/отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии Гикамтином у больных раком шейки матки.
Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.
Использование Гикамтина для лечения детей не рекомендуется, т.к. имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.
Правила приготовления раствора
Содержимое флакона следует растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл.
Симптомы: угнетение функции костного мозга, стоматит.
Лечение: антидот топотекана неизвестен. Проводят cимптоматическую терапию.
При одновременном применении Гикамтина с другими цитотоксическими средствами (например, паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупрессии (требуется коррекция дозы топотекана).
Характер взаимодействия топотекана с препаратами платины зависит от последовательности назначения платины, а именно, назначают ли препараты платины в 1-й или в 5-й день применения топотекана. Если препараты платины назначают в 1-й день, то следует применять уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день.
Ниже приведены дозы и схемы применения топотекана и препаратов платины:
— цисплатин в 1-й день в дозе 50 мг/м2 и топотекан в дозе 0.75 мг/м2 с 1-го по 5-й день.
— цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м2 и топотекан в дозе 1.25 мг/м2 с 1-го по 5-й день.
— карбоплатин в 1-й день: AUC 5 (формула Калверта); топотекан в дозе 0.5 мг/м2 с 1-го по 5-й день.
— карбоплатин в 5-й день: AUC 5 (клиренс 51Cr-EDTA); топотекан в дозе 1.0 мг/м2 с 1-го по 5-й день.
Гикамтин® не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.
Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.
Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения; редко - выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), боль в абдоминальной области, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто - гипербилирубинемия.
Дерматологические реакции: очень часто - алопеция.
Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичных инфекций; часто - слабость, сепсис; очень редко - экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требовавшие специфического лечения).
— мелкоклеточный рак легкого;
— рак яичника;
— рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IV B), в составе комбинированной терапии с цисплатином.
— выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1500/мкл, тромбоцитов — менее 100 000/мкл);
— беременность;
— лактация (грудное вскармливание);
— детский возраст (отсутствие достаточного опыта);
— повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата.
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщины детородного возраста и мужчины в период приема Гикамтина должны использовать надежные средства контрацепции.
Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Не рекомендуется назначать монотерапию топотеканом в качестве первой линии терапии.
Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.
При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу.
При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.
При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровотечения).
При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые нежелательные эффекты препарата, такие как повышенная утомляемость и слабость, могут отрицательно влиять на способность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций.
Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.
Препарат отпускается по рецепту.
Список А. Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.
Приготовленный раствор следует хранить при температуре от 5° до 30°C не более 24 ч.