ELI LILLY VOSTOK S.A.
произведено ELI LILLY & Company
Раствор для п/к введения бесцветный, прозрачный.
| 1 мл | |
| эксенатид | 250 мкг |
Вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат, уксусная кислота ледяная, маннитол, метакрезол, вода д/и.
1.2 мл - шприц-ручки (1) - пачки картонные (1).
2.4 мл - шприц-ручки (1) - пачки картонные (1).
Гипогликемический препарат. Эксенатид (эксендин-4) представляет собой миметик инкретина и является 39-аминокислотным амидопептидом. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию β-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из β-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы.
По химической структуре и фармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.
Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет следующих механизмов.
При гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.
Секреция инсулина в течение первых 10 минут (в ответ на повышение гликемии), известная как "первая фаза инсулинового ответа", специфично отсутствует у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции β-клеток при сахарном диабете 2 типа. Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.
Было показано, что введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи; подавляет моторику желудка, что ведет к замедлению его опорожнения.
У больных сахарным диабетом 2 типа терапия эксенатидом в сочетании с метформином, тиазолидиндионом и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя HbA1c, улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.
Всасывание
После п/к введения эксенатида в дозе 10 мкг пациентам с сахарным диабетом 2 типа эксенатид быстро всасывается и достигает средних Сmax через 2.1 ч, которая составляет 211 пг/мл, AUCo-inf составляет 1036 пг × ч/мл. При воздействии эксенатида AUC возрастает пропорционально увеличению дозы с 5 мкг до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание Сmах. Одинаковое воздействие наблюдалось при п/к введении эксенатида в область живота, бедра или предплечья.
Распределение
Vd эксенатида после п/к введения составляет 28.3 л.
Метаболизм и выведение
Эксенатид преимущественно выводится за счет клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим распадом. Клиренс эксенатида равен 9.1 л/ч. Конечный Т1/2 составляет 2.4 ч. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы. Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 ч после введения дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин) клиренс эксенатида значимо не отличается от клиренса у пациентов с нормальной функцией почек; поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, средний клиренс снижен до 0.9 л/ч (по сравнению с 9.1 л/ч у здоровых субъектов).
Поскольку эксенатид в основном выводится почками, считается, что нарушение функции печени не изменяет концентрации эксенатида в крови.
Возраст не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики эксенатида. Поэтому пожилым пациентам не требуется проводить коррекцию дозы.
Фармакокинетика эксенатида у детей младше 12 лет не изучалась.
В фармакокинетическом исследовании у подростков в возрасте от 12 до 16 лет с сахарным диабетом 2 типа при назначении эксенатида в дозе 5 мкг значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у взрослых.
Между мужчинами и женщинами клинически значимых различий в фармакокинетике эксенатида не наблюдается.
Фармакокинетика эксенатида у представителей разных рас практически не изменяется. Коррекцию дозы с учетом этнического происхождения проводить не требуется.
Не наблюдается заметной корреляции между индексом массы тела (ИМТ) и фармакокинетикой эксенатида. Коррекцию дозы с учетом ИМТ проводить не требуется.
Препарат вводят п/к в область бедра, живота или предплечья.
Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят 2 раза/сут в любой момент в течение 60-минутного периода перед утренним и вечерним приемом пищи. Не следует вводить препарат после приема пищи. В случае пропуска инъекции препарата лечение продолжается без изменения дозы.
Через 1 месяц после начала лечения дозу препарата можно увеличить до 10 мкг 2 раза/сут.
При совместном назначении с метформином, тиазолидиндионом или с комбинацией этих препаратов, исходную дозу метформина и/или тиазолидиндиона можно не менять. В случае комбинации препарата Баета® с производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии.
При передозировке (доза в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы) наблюдались следующие симптомы: тяжелая тошнота и рвота, а также быстрое развитие гипогликемии.
Лечение: проводят симптоматическую терапию, включая парентеральное введение глюкозы в случае выраженной гипогликемии.
Препарат Баета® необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих внутрь препараты, требующие быстрого всасывания из ЖКТ, т.к. Баета® может вызывать задержку опорожнения желудка. Пациентам следует рекомендовать принимать внутрь препараты, действие которых зависит от их пороговой концентрации (например, антибиотики), не менее чем за 1 ч до введения эксенатида. Если такие препараты необходимо принимать с пищей, то следует принимать их во время тех приемов пищи, когда эксенатид не вводят.
При одновременном назначении дигоксина (0.25 мг 1 раз/сут) с препаратом Баета® снижается Сmах дигоксина на 17%, а Тmах увеличивается на 2.5 ч. Однако AUC в равновесном состоянии не изменяется.
На фоне введения препарата Баета® AUC и Сmах ловастатина уменьшались приблизительно на 40% и 28% соответственно, а Тmах увеличивалось приблизительно на 4 ч. Совместное назначение препарата Баета® с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава крови (ЛПВП-холестерина, ЛПНП-холестерина, общего холестерина и ТГ).
У пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией, стабилизирующейся на фоне приема лизиноприла (5-20 мг/сут), препарат Баета® не изменял AUC и Сmах лизиноприла при равновесном состоянии. Тmах лизиноприла при равновесном состоянии увеличивалось на 2 ч. Не наблюдалось изменений показателей среднесуточного систолического и диастолического АД.
Отмечено, что при введении варфарина через 30 мин после препарата Баета® Тmах увеличивалось примерно на 2 ч. Клинически значимого изменения Сmах и AUC не наблюдалось.
Применение препарата Баета® в сочетании с инсулином, производными D-фенилаланина, меглитинида или ингибиторами альфа-глюкозидазы не изучалось.
Монотерапия
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соотвествии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%).
Местные реакции: очень часто - зуд в месте инъекции; редко - сыпь, покраснение в месте инъекции.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, снижение аппетита.
Со стороны ЦНС: часто - головокружение.
При применении препарата Баета® в качестве монотерапии, частота возникновения случаев гипогликемии составляла 5% по сравнению с 1% плацебо.
Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренно выраженными.
Комбинированная терапия
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соотвествии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - снижение аппетита, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - боли в животе, вздутие живота, отрыжка, запоры, нарушение вкусовых ощущений, метеоризм; редко - острый панкреатит. Чаще всего регистрируемая тошнота слабой или умеренной интенсивности была дозозависимой и уменьшалась с течением времени, не мешая повседневной активности.
Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль; редко – сонливость.
Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипогликемия (в комбинации с производным сульфонилмочевины). Т.к. частота гипогликемии увеличивается при совместном назначении препарата Баета® с производными сульфонилмочевины, необходимо предусмотреть снижение дозы производных сульфонилмочевины при увеличении риска гипогликемии. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными, и купировались пероральным приемом углеводов.
Со стороны обмена веществ: часто - гипергидроз; редко - дегидратация (связанная с тошнотой, рвотой и/или диареей).
Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек, в т.ч. острая почечная недостаточность, усугубление течения хронической почечной недостаточности, повышение содержания сывороточного креатинина.
Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек; очень редко - анафилактическая реакция.
Местные реакции: часто - зуд в месте инъекции; редко - сыпь, покраснение в месте инъекции.
Прочие: часто - дрожь, слабость.
Сообщалось о нескольких случаях повышения времени свертывания крови при одновременном применении варфарина и эксенатида, нечасто сопровождающегося кровотечениями.
В целом, побочные эффекты по интенсивности были слабыми или умеренными и не приводили к отмене лечения.
Спонтанные (постмаркетинговые) сообщения
Аллергические реакции: очень редко - анафилактическая реакция.
Нарушения питания и обмена веществ: очень редко - дегидратация, обычно ассоциированная с тошнотой, рвотой и/или диареей, снижение массы тела.
Со стороны нервной системы: дисгевзия, сонливость.
Со стороны пищеварительной системы: отрыжка, запор, метеоризм; редко - острый панкреатит.
Со стороны мочевыделительной системы: изменение функции почек, в т.ч. острая почечная недостаточность, усугубление хронической почечной недостаточности, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.
Дерматологические реакции: макуло-папулезная сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, алопеция.
Лабораторные исследования: повышение МНО (при комбинировании с варфарином), в некоторых случаях ассоциировавшееся с развитием кровотечений.
Монотерапия
— сахарный диабет 2 типа в качестве монотерапии в дополнение к диете и физической нагрузке для достижения адекватного гликемического контроля.
Комбинированная терапия
— сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к метформину, производному сульфонилмочевины, тиазолидиндиону, комбинации метформина и производного сульфонилмочевины, или метформина и тиазолдиндиона в случае недостижения адекватного гликемического контроля.
— сахарный диабет 1 типа или наличие диабетического кетоацидоза;
— почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);
— наличие тяжелых заболеваний ЖКТ с сопутствующим гастропарезом;
— беременность;
— период лактации (грудное вскармливание);
— детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Не следует вводить препарат после приема пищи. Не рекомендуется в/в или в/м введение препарата.
Препарат Баета® не следует применять, если в растворе обнаруживаются частицы или если раствор мутный или имеет окрашивание.
Ввиду потенциальной иммуногенности лекарственных средств, содержащих белки и пептиды, на фоне терапии препаратом Баета® возможна выработка антител к эксенатиду. У большинства пациентов, у которых отмечалась продукция таких антител, их титр снижался по мере продолжения терапии и оставался низким в течение 82 недель. Наличие антител не влияет на частоту и типы регистрируемых побочных эффектов.
Пациенты должны быть информированы о том, что лечение препаратом Баета® может привести к снижению аппетита и/или массы тела, и что из-за этих эффектов нет необходимости изменять режим дозирования.
В доклинических исследованиях на мышах и крысах не выявлено канцерогенного действия эксенатида. При применении у крыс дозы, в 128 раз превышающую дозу у человека, отмечено численное увеличение С-клеточных аденом щитовидной железы без каких-либо признаков малигнизации, что было связано с увеличением продолжительности жизни подопытных животных, получающих эксенатид.
Сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, включающих повышение содержания сывороточного креатинина, развитие почечной недостаточности, усугубление течения хронической и острой почечной недостаточности; при этом иногда требовалось проведение гемодиализа. Некоторые из указанных явлений наблюдались у пациентов, получавших один или более фармакологических препаратов, оказывающих влияние на почечную функцию/водный обмен и/или на фоне других нежелательных явлений, способствующих нарушению гидратации, таких как тошнота, рвота и/или диарея. Сопутствующие препараты включали ингибиторы АПФ, НПВС, мочегонные препараты. При назначении симптоматической терапии и отмене препарата, предположительно являвшегося причиной патологических изменений, нарушенная функция почек восстанавливалась. При проведении доклинических и клинических исследований эксенатида данных, свидетельствующих о его прямой нефротоксичности, не обнаружено.
Сообщалось о редких случаях острого панкреатита на фоне приема препарата Баета®. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: непрекращающиеся сильные боли в животе. При назначении симптоматической терапии наблюдалось разрешение острого панкреатита.
Пациенты перед началом лечения препаратом Баета® должны ознакомиться с прилагаемым к препарату "Руководством по использованию шприц-ручки".
Препарат отпускается по рецепту.
Список Б. Препарат следует хранить при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 2 года.
Находящийся в употреблении препарат в шприц-ручке следует хранить при температуре не выше 25°С не более 30 дней.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, предохранять от воздействия света; не замораживать.